这篇文档属于类型b（科学论文，非单一原创研究报告，属于方法学教程类论文）。以下是针对中文读者的学术报告：

作者与机构
本教程由三位资深专家合作完成：
1. Jesmin Lohy Das（AstraZeneca，美国波士顿）
2. Antoinette (Toni) Ajavon-Hartmann（Bristol Myers Squibb，美国新泽西州普林斯顿）
3. Virginia (Ginny) D. Schmith（Schmith PK/PD Consulting LLC，美国佛罗里达州可可海滩）
发表于期刊 Clinical and Translational Science 2025年第18卷，开放获取，DOI: 10.1111/cts.70342。

主题与背景
本文题为《Navigating Drug–Drug Interactions in Clinical Drug Development: A Tutorial》，聚焦药物研发中药物-药物相互作用（Drug-Drug Interactions, DDIs）的评估策略与工具。随着多药联用（polypharmacy）在慢性病和老年患者中的普及，DDIs导致的疗效下降或毒性风险增加成为临床开发的关键挑战。历史上，因DDIs导致药物撤市（如特非那定、西沙必利等CYP3A4底物）的案例凸显了系统性评估的必要性。本教程旨在整合监管指南（如ICH M12）与前沿方法学，为研究者提供从体外研究到模型预测的全流程指导。

核心观点与论据

1. DDI评估的双重视角：受害药物与 perpetrator药物
- 受害药物（Victim Drug）：指代谢或转运受联用药物影响的在研药物。评估需明确其是否为药物代谢酶（如CYP450、UGT）或转运体（如P-gp、OATP）的底物。
*支持证据*：ICH M12指南建议，若某代谢途径贡献≥25%的总清除率，需进行临床DDI研究；人类质量平衡研究（human mass balance study）可验证主要代谢途径。
- Perpetrator药物：指能改变联用药物药代动力学的在研药物。需通过体外实验评估其对酶或转运体的抑制/诱导潜力。
*支持方法*：基于未结合药物浓度（Cmax,u）与抑制常数（Ki）的“R值”模型，预测临床相关性。

2. 工具与策略的动态整合
- 体外到体内的递进验证：
- 早期通过肝微粒体或转染细胞模型筛选酶/转运体介导的相互作用。
- 临床前阶段采用生理药代动力学模型（PBPK）预测DDI风险，例如利用已验证的CYP3A4模型模拟抑制剂（如伊曲康唑）对底物暴露量的影响。
*案例*：PBPK已成功用于替代部分临床DDI试验，如预测CYP2D6弱代谢者中的相互作用。
- 临床研究设计：
- 受害者研究：采用交叉设计（如单剂量在研药±强效抑制剂），以几何均值比（GMR）80%-125%为无相互作用标准。
- Perpetrator研究：使用探针鸡尾酒法（probe cocktail studies）（如“匹兹堡鸡尾酒”含咖啡因、奥美拉唑等）同步评估多通路影响。

3. 新兴技术与挑战
- 微剂量探针鸡尾酒：通过亚药理剂量（/100治疗剂量）减少安全性风险，但需注意非线性药代动力学的局限性。
- 内源性生物标志物：如4β-羟基胆固醇（CYP3A4诱导标志物）和粪卟啉I（OATP1B抑制标志物），可辅助无创监测。
*局限性*：个体变异大，弱诱导/抑制场景中敏感性不足。

4. 监管与标签优化
- 美国FDA标签要求将DDI信息分列于第7节（临床管理建议）和第12.3节（药代动力学数据），需基于风险-获益比制定剂量调整方案。
*争议点*：阴性结果（如无相互作用）是否应纳入标签仍存分歧，部分学者认为其可指导临床联用决策。

意义与价值
本教程系统梳理了DDI评估的“科学风险策略”，强调从早期研发到标签制定的全链条数据整合。其核心贡献在于：
1. 方法论整合：将传统体外实验、临床研究与PBPK建模有机结合，提高预测效率。
2. 监管协同：呼应ICH M12指南，为全球药物开发提供标准化框架。
3. 临床转化：通过案例解析（如他汀类与OATP抑制剂的相互作用）指导个体化用药。

亮点
- 动态策略：强调随着研发阶段推进（如从首次人体试验到NDA提交），DDI评估需迭代更新。
- 技术前瞻性：探讨微剂量与内源性标志物等创新工具的潜力与边界。
- 跨学科视角：涵盖药理学、计算模型与监管科学的交叉应用。

（注：全文约1500字，严格遵循术语翻译规范，如首次出现“PBPK”标注为“生理药代动力学模型（PBPK）”）