阿尔茨海默病中PHGDH通过转录调控驱动淀粉样蛋白病理的研究报告

作者及发表信息
本研究由加州大学圣地亚哥分校（University of California, San Diego）的Junchen Chen、Fatemeh Hadi等共同完成，通讯作者为Sheng Zhong。研究于2025年6月26日发表于《Cell》期刊（DOI:10.1016/j.cell.2025.03.045），标题为“Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease”。

学术背景
阿尔茨海默病（AD）是老年人中最常见的神经退行性疾病，但多数患者并不携带已知的致病基因突变（如APP、PSEN或MAPT）或风险等位基因（如APOE4）。这提示散发性AD（LOAD）的发病机制可能涉及非遗传因素。近年研究发现，表观遗传调控异常可能与LOAD相关。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH, phosphoglycerate dehydrogenase）作为一种LOAD生物标志物，其表达水平在患者脑组织中显著升高，但其作用机制尚不明确。本研究旨在揭示PHGDH在AD病理中的功能，并探索其作为治疗靶点的潜力。

研究流程与方法
1. PHGDH过表达与淀粉样蛋白病理的关联
- 研究对象：3xTg-AD转基因小鼠（模拟家族性AD）和野生型C57BL/6J小鼠。
- 实验设计：通过腺相关病毒（AAV）在星形胶质细胞中过表达PHGDH（AAV9-GFAP-hPHGDH），对照组注射空载体（AAV-GFP）。
- 结果：PHGDH过表达显著增加小鼠海马区β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积，但对磷酸化tau（p-tau）无影响。在野生型小鼠中也观察到类似现象，表明PHGDH的作用独立于AD致病突变。

1. 人脑类器官（brain organoid, BO）模型验证

   • 样本构建：利用人胚胎干细胞（hESC）分化为脑类器官，模拟LOAD病理（血清处理诱导Aβ聚集）。
     
   • 干预措施：通过短发夹RNA（shRNA）敲低PHGDH，或过表达其酶活性缺失突变体（PHGDH-ED）。
     
   • 结果：PHGDH敲低减少Aβ聚集并改善突触损失；PHGDH-ED过表达仍能加剧病理，提示其功能不依赖酶活性。
     

2. PHGDH的转录调控机制

   • 染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）：发现PHGDH结合于启动子区域（如IKKA和HMGB1基因），调控其表达。
     
   • 结构域分析：PHGDH的螺旋-螺旋-转角-螺旋（HHTH）结构域（103-165位氨基酸）介导其与DNA结合，突变该结构域（PHGDH-ΔHHTH）或关键残基（R163Q）可阻断转录调控功能。
     

3. 下游通路解析

   • 靶基因功能：PHGDH通过上调IKKA（核因子κB激酶抑制剂）和HMGB1（高迁移率族蛋白1）抑制自噬，促进Aβ积累。双基因敲低可逆转PHGDH过表达导致的病理。
     

4. 小分子抑制剂治疗

   • 化合物筛选：NCT-503（靶向PHGDH的HHTH结构域）在LOAD类器官和5xFAD小鼠中显著减少Aβ斑块，改善认知行为（如Barnes迷宫测试中的空间记忆）。
     

主要结果与逻辑关系
- PHGDH的病理作用：在星形胶质细胞中，PHGDH通过非酶活性的转录调控功能驱动Aβ沉积，且不依赖tau病理。
- 机制验证：ChIP-seq和启动子突变实验证实PHGDH直接调控IKKA/HMGB1的表达，进而激活mTOR通路并抑制自噬。
- 治疗潜力：NCT-503通过抑制PHGDH的转录活性而非酶功能，在动物模型中表现出显著疗效。

结论与价值
本研究首次揭示PHGDH在AD中的“兼职功能”（moonlighting function）：除参与丝氨酸合成代谢外，其转录调控作用直接推动LOAD的淀粉样蛋白病理。这一发现为理解散发性AD的发病机制提供了新视角，并提出了靶向PHGDH-HHTH结构域的治疗策略。NCT-503的疗效验证了该靶点的可行性，为临床开发提供了候选分子。

研究亮点
1. 创新性机制：发现PHGDH的非经典转录调控功能，突破其传统代谢酶角色的认知。
2. 转化意义：NCT-503作为首个靶向PHGDH转录功能的小分子抑制剂，在动物模型中显示明确疗效。
3. 技术方法：结合类器官模型、单核RNA测序（snRNA-seq）和ChIP-seq，多维度解析PHGDH的作用网络。

其他价值
研究还解释了PHGDH突变导致神经发育异常（如Neu-Laxova综合征）的潜在机制：R163Q等突变可能通过破坏其转录功能而非酶活性引发严重表型。这一发现为相关疾病的机制研究提供了线索。