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作者与发表信息

本文作者包括 Jessie McClelland、Bronwyn Burgess、Patricia Crock 和 Himanshu Goel，他们分别隶属于 University of Newcastle、Hunter Genetics 和 John Hunter Children’s Hospital，这三家机构均位于澳大利亚新南威尔士州。文章发表在 American Journal of Medical Genetics Part A，在线发布时间为 2016 年 1 月 6 日，DOI 为 10.1002/ajmg.a.37535。文章的标题为 “Sotos syndrome: an unusual presentation with intrauterine growth restriction, generalized lymphedema, and intention tremor”。

主题概述

本文是一篇案例报告，描述了一例患有 Sotos 综合征（Sotos syndrome）的罕见病例。该患者在典型表现的基础上，还表现出一些不寻常的特征，包括宫内生长受限（Intrauterine Growth Restriction, IUGR）、青春期后出现的全身性淋巴水肿（generalized lymphedema），以及意向性震颤（intention tremor）。文章通过观察和讨论，尝试分析这些特殊表现与 Sotos 综合征之间可能的相关性，并提出潜在机制的假设。

主要观点与支持证据

1. Sotos 综合征的基本背景

Sotos 综合征是一种儿童过生长综合征，其临床特征包括明显的面部轮廓、儿童期的过生长、骨龄提前以及非进行性发育迟缓。该综合征的遗传学特征通常是核受体结合组蛋白去甲基酶-1 基因（NSD1）的半不足（haploinsufficiency）。Sotos 综合征的总体患病率约为 ¹⁄₁₅,000，新生儿的典型表现包括早期过生长和大头畸形。

支持证据： - 临床诊断标准由 Cole 和 Hughes 于 1994 年制定，特征包括独特的面部表现、儿童期的过生长及非进行性的发育迟缓。 - 遗传方面，由 Kurotaki 团队在 2002 年发现 NSD1 基因的半不充分是 Sotos 综合征的主要致因，约 66%-90% 的患者在 NSD1 基因中检测到异常。

2. 相关特征的描述

本研究中的一位白人女性患者具有典型的 Sotos 综合征特征，但同时伴有非典型表现： - 宫内生长受限（IUGR）：患者胎龄足月，出生体重低于第 3 百分位。 - 青春期后的全身性淋巴水肿：患者在青少年时期开始出现四肢的对称性非凹陷性水肿，晚间活动后症状加重。 - 其他病史：患者还患有先天性甲状腺功能减退症、先天性水平眼球震颤、早发小关节骨关节炎，以及全身性脱发。

支持证据： - 患者存在 NSD1 基因的新突变（c.5841_5848dup: p.Leu1950SerfsTer22）。 - 患者家族无类似疾病历史，排除了家族遗传的影响。

3. 系统性淋巴水肿的潜在机制

尽管 Sotos 综合征与淋巴水肿在文献中没有直接联系，本文假设 NSD1 基因失活可能导致淋巴水肿的发生。文章提出潜在机制为 NSD1 突变可能通过影响 MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）/ERK（Extracellular Signal-Regulated Kinase）信号通路，间接干扰淋巴内皮细胞（lymphatic-endothelial cells）的增殖与功能。

支持证据： - 先前研究表明，MAPK/ERK 信号通路的功能障碍与 Sotos 综合征有关（Visser et al., 2012）。 - VEGFR-3（淋巴内皮细胞发育的关键调控因子）信号通路的激活依赖于 ERK1/ERK2 MAPK 通路。

4. 患者的遗传检查

患者接受了广泛的遗传检查。其 NSD1 基因的去新突变得到了证实。在针对淋巴水肿相关基因（包括 FLT4、FOXC2、GJC2 等）的检测中，未发现病变。这进一步支持了淋巴水肿可能是由 NSD1 基因突变通过下游信号通路引起的可能性。

支持证据： - 检测显示患者不存在 FLT4 或 VEGFR-3 通路相关基因的变异。 - 患者的母亲携带母系遗传的染色体 1p31.1 重复突变，但无任何医学问题，证实该突变与患者症状无关。

文章的意义与价值

1. 扩展了 Sotos 综合征的表型范围：这是文献首次描述 Sotos 综合征患者伴随全身淋巴水肿的案例，表明可能存在新的临床表现。
2. 提出潜在机制假设：作者为 NSD1 基因与淋巴水肿之间的关系提供了合理的机制解释，强调 MAPK/ERK 信号通路的重要性。
3. 临床诊断的提醒：文章提醒临床医生 Sotos 综合征的早期诊断不能仅依赖“过生长”特征，因为部分病例可能表现为低出生体重。
4. 个案的多样性和罕见性：案例包括多个少见并发症（如意向性震颤和小关节骨关节炎），为进一步研究提供了宝贵案例数据。

总结

本文不仅描述了 Sotos 综合征一个非典型病例，还通过详细遗传分析和机制探讨，提出 NSD1 基因突变与 MAPK 信号通路异常可能是患者罕见特征的致因。此研究扩展了 Sotos 综合征的表型范围，为医疗工作者在诊断和研究类似疾病时提供了参考，同时也强调了个性化医学和综合评估的重要性。