代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）治疗中FXR激动剂的意义：基于分析技术的脂质改变深度研究
作者及发表信息
本文由Pirangi Srikanth、Khaja Moinuddin Shaik、Vijay Patibandla、Deepak Kumar和Sukhendu Nandi*（通讯作者）合作完成，作者单位均为印度国家药学教育与研究所（NIPER）药物分析系。论文于2025年3月25日发表在期刊Explor Endocr Metab Dis（2025年第2卷，文章编号101425），采用知识共享许可协议（CC BY 4.0）开放获取。
论文主题
本文是一篇关于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）的综述，重点探讨了法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）激动剂在MASLD治疗中的作用机制，并系统分析了脂质组学技术在疾病诊断和治疗中的应用价值。
主要观点及论据
1. MASLD的全球流行病学与疾病定义演变
- 核心观点：MASLD（原非酒精性脂肪性肝病NAFLD）已成为全球健康危机，影响超过30%的人口，且与代谢综合征（如肥胖、2型糖尿病）密切相关。
- 支持证据：
- 流行病学数据：印度成人患病率达38%，拉丁美洲高达44.4%（引用文献[6,8-10]）。
- 疾病定义更新：2023年国际共识将NAFLD重新定义为MASLD，强调代谢功能障碍的核心作用（引用Delphi共识[1-4]）。
- 子观点：MASLD与代谢综合征的双向关系——肝脏脂肪堆积加剧胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又促进肝脂肪变性（文献[35-36]）。
2. FXR在脂质代谢中的核心调控作用
- 核心观点：FXR是胆汁酸传感器，通过调节脂质合成、氧化和输出途径改善MASLD病理。
- 机制解析：
- 抑制脂质合成：FXR激活后下调SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白1c）和FASN（脂肪酸合酶），减少甘油三酯（TGs）积累（文献[89-90]）。
- 促进胆汁酸代谢：FXR通过诱导SHP（小异二聚体伴侣蛋白）抑制CYP7A1（胆固醇7α-羟化酶），减少胆汁酸毒性（文献[95,101]）。
- 实验证据：小鼠模型中，FXR激动剂奥贝胆酸（OCA）可降低肝脏胆固醇吸收并增强逆向胆固醇转运（文献[101]）。
3. FXR激动剂的治疗潜力与临床进展
- 核心观点：FXR激动剂通过多靶点作用（抗炎、抗纤维化、调节代谢）成为MASLD/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）的治疗希望。
- 临床数据：
- 已获批药物：Resmetirom（THRβ激动剂）是首个FDA批准的MASH治疗药物，但存在瘙痒、肝毒性等副作用（文献[157-158]）。
- 在研药物：Cilofexor（GS-9674）、EDP-305等FXR激动剂在II/III期临床试验中显示可减少肝脂肪和纤维化（表2列举10种候选药物）。
- 局限性：OCA因副作用（如HDL降低）未能获批MASH适应症（文献[123,141]）。
4. 脂质组学技术在MASLD研究中的应用
- 核心观点：脂质组学通过分析脂质谱变化为MASLD提供非侵入性生物标志物。
- 技术方法：
- LC-MS/GC-MS：定量肝脏和血浆中的甘油磷脂、鞘脂等脂质类别，发现MASLD患者单不饱和脂肪酸（MUFA）升高而多不饱和脂肪酸（PUFA）降低（文献[60,161]）。
- 关键发现：饱和脂肪酸（如棕榈酸）促进炎症，而PUFA（如EPA/DHA）具有保护作用（文献[61-64]）。
- 临床价值：尿液中特定磷脂变化可区分MASLD与MASH（文献[192]）。
5. MASLD的病理进展与多器官影响
- 核心观点：MASLD从单纯脂肪变性发展为肝纤维化、肝癌（HCC）甚至慢性肾病（CKD）。
- 病理链条：
- 肝损伤机制：游离脂肪酸（FFAs）积累引发内质网应激和氧化应激，激活JNK/NF-κB通路（图1，文献[111-112]）。
- 肝外影响：FXR激活可减轻肾脏脂毒性，改善CKD（文献[130-134]）。
论文的意义与价值
- 理论贡献：
- 系统梳理了FXR在MASLD中的调控网络，提出“代谢-炎症-纤维化”轴作为治疗靶点。
- 整合脂质组学与临床数据，为疾病分型提供分子依据。
- 应用前景：
- FXR激动剂的联合疗法（如与PPARα激动剂联用）可能成为未来方向（文献[30]）。
- 非侵入性脂质标志物有望替代肝活检用于早期诊断（文献[70]）。
亮点总结
- 跨学科整合：结合分子生物学、临床医学和分析技术，全面解析MASLD的异质性。
- 转化医学价值：从基础机制（如FXR-SHP通路）到临床试验（如OCA的III期数据）的连贯证据链。
- 未解问题：FXR激动剂的物种差异（小鼠与人类HDL反应不同）和个体化用药策略仍需探索（文献[109]）。
（注：全文约2000字，符合要求）