本文是由来自多所知名学术机构的Kaleen N. Hayes等人合作完成的一项原创性研究，并于2025年4月在线发表于学术期刊 *osteoporosis international*。这项研究旨在描述并比较美国和加拿大安大略省老年人群骨质疏松症（Osteoporosis）药物使用随时间变化的趋势，特别是在2008年全球范围内因对双膦酸盐类药物不良事件的担忧导致使用量急剧下降之后，近年的使用情况尚未得到充分描述。

学术背景 骨质疏松症是一种影响约五分之一老年人的慢性疾病，大多数患者需要长期药物治疗以预防骨折。有多种有效药物可用于治疗和预防骨质疏松症，包括双膦酸盐（Bisphosphonates）、地舒单抗（Denosumab）和合成代谢疗法。2008年至2012年间，北美地区因对双膦酸盐可能引起的非典型股骨骨折（Atypical Femoral Fracture, AFF）和颌骨坏死（Osteonecrosis of the Jaw, ONJ）的担忧，导致其使用量急剧下降。尽管后续研究表明这些不良事件非常罕见，且2010年地舒单抗等新疗法上市，但目前尚不清楚预防骨质疏松性骨折的药物使用是否已经恢复到之前的水平。此外，全面了解骨质疏松症药物的使用模式，对于设计提供现实世界证据以填补长期使用潜在获益与危害知识空白的研究至关重要。因此，本研究的目标是描述和比较美国和加拿大安大略省老年人群骨质疏松症药物的起始使用（起始用药）和总体使用（普遍用药）随时间变化的趋势。

研究流程详解 本研究是一项基于人群的系列横断面研究，利用了美国和加拿大安大略省两个大型行政医疗数据库。 * 数据源与研究对象： 1. 美国数据：来自美国医疗保险（Medicare）项目，使用了一个包含约560万65岁及以上受益人、占比20%的随机样本数据。研究数据包括医疗保险A、B和D部分的索赔和登记信息。 2. 安大略省数据：来自加拿大安大略省的全民医疗保健行政和登记数据，覆盖该省所有约250万65岁及以上的老年居民。数据包括登记人员数据库、安大略省药物福利计划数据库以及持续护理报告系统。

• 研究队列构建： 研究识别了在两个数据源指定时间段内首次记录到骨质疏松症药物配发的社区居住老年人（年龄≥66岁）。安大略省的研究时间段为1996年5月1日至2022年12月31日，美国为2008年1月1日至2020年12月31日。纳入的药物包括口服和静脉注射双膦酸盐（如阿仑膦酸钠 Alendronate、利塞膦酸钠 Risedronate、唑来膦酸 Zoledronic Acid等）、地舒单抗、雷洛昔芬（Raloxifene）、特立帕肽（Teriparatide）等。

• 研究步骤与数据处理：

  1. 识别起始用药者：在确定的观察期内，找出首次配发任何骨质疏松症药物的个体，该日期定义为索引日期。为确保有足够的基线数据，对美国数据进行了限制，要求个体在索引日期前至少有12个月的医疗保险A、B、D部分连续登记记录（即按服务收费受益人），并且索引日期在2008年1月1日或之后。
  2. 排除标准：排除了数据有误（如死亡日期早于索引日期）、索引日期时年龄≤66岁、索引日期前365天内使用过某些与骨骼相关但非骨质疏松适应症药物（如用于恶性肿瘤相关适应症的唑来膦酸剂量）、或在索引日期居住在长期护理机构的个体。
  3. 定义用药状态：
     • 起始用药：在给定日历年内首次使用骨质疏松症药物的个体。
     • 普遍用药：在给定日历年内至少配发过一次骨质疏松症药物的个体（即任何使用者）。
     • 特定药物队列：除了总体队列，还创建了针对每种特定药物的起始用药者队列，采用相同的排除标准。这意味着一个个体可能出现在多个药物队列中（例如，先开始使用阿仑膦酸钠，后换用地舒单抗），但在首次用药总体队列中只计算一次。
  4. 数据分析：研究采用描述性统计方法，按日历年描述了起始用药者和普遍用药者的数量，并按药物类型和性别进行了分层分析。鉴于样本量巨大，研究未进行正式的统计趋势检验，而是通过图表和数字进行定性比较，以避免因样本量过大而导致微小差异也具有“统计学意义”的问题。数据分析使用SAS 9.4版本软件完成。

主要研究结果详解 研究共识别出安大略省771,025名（平均年龄75.2岁，78%为女性）和美国424,995名（平均年龄75.3岁，85%为女性）首次开始使用骨质疏松症药物的个体。

1. 药物使用模式差异：两国最常用的骨质疏松症药物类型存在差异。在美国，总体使用最广泛的药物是阿仑膦酸钠（n=339,359人），其次是地舒单抗（n=120,523人）。而在安大略省，最常用的是利塞膦酸钠（n=459,832人），其次是阿仑膦酸钠（n=310,157人）和依替膦酸钠（Etidronate， n=303,584人），地舒单抗排名第四（n=192,503人）。此外，唑来膦酸在美国的使用比在安大略省更为普遍。

2. 起始用药趋势变化：在两国数据重叠的年份（2008-2020年），起始使用骨质疏松症药物的人数变化模式总体相似，但在2008年后的下降幅度上，美国大于安大略省。具体而言，2008年美国样本中有55,728名新使用者，安大略省有29,647名。此后两国新使用者数量均下降，但到2011年，美国的新使用者数量相比2008年相对下降了58%，而安大略省仅相对下降了29%。

3. 未能恢复至先前水平：一个关键发现是，无论是美国还是安大略省，骨质疏松症药物的起始使用量均未反弹至2008年之前的水平。尽管自2010年（美国）和2012年（安大略省）地舒单抗上市以来，其使用量的增长在很大程度上推动了治疗患者总数的稳步增加，但新开始治疗的患者总数并未恢复到2008年前的高峰。

4. 性别分层分析结果：

   • 在女性中，所有骨质疏松症药物以及地舒单抗的起始使用趋势与总体人群基本一致。
   • 在美国，男性起始使用骨质疏松症药物的人数相对稳定，每年约在4,000-5,000人之间。在安大略省，男性起始用药人数从1996年到2007年稳步增长，2008-2012年间虽略有下降，但降幅小于女性，2013年后保持相对稳定，每年约有6,000-7,000名男性开始治疗。
   • 地舒单抗在男女性中的使用模式不同。在美国，男性起始使用地舒单抗的人数在整个研究期间都相对较低且稳定。在安大略省，男性使用地舒单抗一直很低，直到2018年该药被纳入安大略省药物福利计划男性用药报销范围后，起始使用人数从2017年的388人急剧增加到2018年的4,759人。

5. COVID-19疫情影响：研究观察到2020年，即COVID-19大流行开始时，两国骨质疏松症药物的起始使用均出现下降。但安大略省2021-2022年的数据显示，起始用药人数在2020年下降后有所回升，并超过了2019年的数字。

结论与意义 本研究通过对美国超过12年和加拿大安大略省超过26年、总计超过一百万老年人的数据分析，揭示了骨质疏松症药物治疗在患者数量和药物类型方面的重大变化。研究得出结论：骨质疏松症药物的新使用率仍低于2008年之前的水平，且美国和加拿大之间存在差异。地舒单抗的使用在两国持续增加，但其停药后导致的快速骨丢失和多发性椎体骨折风险增加的问题值得关注。总体而言，在2008年至2011年间的初始下降之后，骨质疏松症药物的使用随时间推移逐渐增加，但并未恢复至早期高峰。

本研究的科学价值在于，它是自美国医疗保险D部分计划启动和现代骨质疏松症药物在安大略省全面可用以来，首个基于人群描述和比较两国骨质疏松症药物使用情况的研究。研究揭示了药物治疗实践中的重大转变和国别差异，这些差异（例如安大略省更多男性暴露于地舒单抗）可被未来研究利用，为骨质疏松症的初始治疗和长期治疗决策提供更明确、更稳健的现实世界证据。应用价值在于，研究结果提示需要关注药物使用持续低于预期的现象，未来研究应探讨这是否源于骨质疏松症筛查策略的改变（如从单纯依赖骨密度转向使用骨折风险评估工具FRAX等综合评估），或是骨质疏松症治疗不足所致。

研究亮点 1. 大规模长时序数据：研究利用了美国全国性医疗保险样本和加拿大安大略省全民医疗数据，样本量大（超百万人），时间跨度长（美国12年，安大略26年），提供了强有力的纵向趋势观察。 2. 跨国比较视角：首次对美国和加拿大这一重要省份的骨质疏松症药物使用模式进行直接比较，揭示了国家间在常用药物类型和趋势变化幅度上的差异，为理解不同医疗体系、政策（如药品报销目录）和市场因素对临床实践的影响提供了宝贵信息。 3. 揭示未恢复现象：明确证实了尽管有新的、更便捷的药物（地舒单抗）上市，且对双膦酸盐罕见不良反应的认识加深，但骨质疏松症药物的起始治疗率并未恢复到2008年之前的水平，这指向了更深层次的临床行为或公共卫生策略变化。 4. 细致的分层分析：除了总体趋势，还进行了性别和特定药物（尤其是地舒单抗）的分层分析，揭示了不同亚群中药物使用的独特模式，例如安大略省在2018年政策变化后男性地舒单抗使用的激增。 5. 关注现实世界证据缺口：研究明确指出了由地舒单抗广泛使用带来的新临床问题——即如何安全地停药或转换治疗方案，这为未来的研究方向指明了关键缺口。

其他有价值内容 研究还讨论了观察到的趋势的可能驱动因素：除了对不良反应的担忧外，还包括“药物假期”策略的实施、治疗启动决策规则从单纯依赖骨密度测试转向使用骨折风险评估工具（如FRAX）的转变、临床医生对长期治疗风险获益权衡看法的变化、预防性治疗（如低剂量阿仑膦酸钠）的减少，以及早期大量治疗导致的“易感人群耗竭”等。研究也坦诚了其局限性，例如数据未涵盖美国的医疗保险优势计划参保者、安大略省以外的加拿大患者、或自费/商业保险患者，并且由于难以精确定义符合治疗条件的人群分母，无法计算精确的治疗率。此外，研究结束时美国数据仅更新至2020年，限制了观察疫情后长期趋势的能力。这些讨论为正确解读研究结果和规划未来研究提供了重要背景。