本文件是由European Medicines Agency (EMA)下属的Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)制定的一份监管指导文件草案，标题为《Guideline on quality of radiopharmaceuticals》（放射性药品质量指南），文件编号为EMA/CHMP/QWP/363827/2025。该草案由质量工作组于2025年7月达成一致，并由CHMP于2025年12月1日批准发布进行公开征求意见。公开咨询期计划于2025年12月10日开始，至2026年4月30日截止。本指南旨在取代2007年发布的《Guideline on radiopharmaceuticals》（EMEA/CHMP/QWP/306970/2007）。其核心内容是为基于合成化学物质的放射性药品的上市许可申请或已授权产品的变更申请，提供化学、制药和生物信息模块（主要是申报资料中的模块3）所需提交的特定附加信息的指导。
一、 文件主题与目标读者
这份文件是一份详尽的监管指南，其主题聚焦于放射性药品（radiopharmaceuticals） 的质量控制要求。放射性药品是一种特殊类型的药品，其特殊性主要源于其含有放射性核素，其效价（strength）以放射性活度（radioactivity）表示，给药剂量（posology）基于患者接受的放射性活度而非质量，并且放射性活度会随时间推移因放射性衰变而减少。文件旨在为药品研发者、生产商以及监管机构的审评人员提供清晰、具体的技术要求，以确保此类特殊药品在整个生命周期中的质量、安全性和有效性。
二、 指南的主要框架与核心要点
指南的结构清晰，依次阐述了放射性药品的质量控制总则，并针对不同类型的放射性药品及其相关物质，在活性物质（Active Substance, 模块3.2.S）和制剂（Drug Product, 模块3.2.P）两个层面提出了具体要求。其主要要点可以归纳如下：
1. 适用范围与产品类型定义 指南明确指出其适用于以下四类药品的质量文件要求： * 即用型放射性药品（Ready-for-use radiopharmaceuticals）：包括正电子发射断层扫描（PET）放射性药品。指上市时已准备好（可能经过简单稀释后）即可给予患者的放射性药品。 * 放射性药品制备试剂盒（Kits for radiopharmaceutical preparation）：指需要与放射性核素前体或发生器洗脱液进行放射性标记（radiolabelling）以最终配制成放射性药品的制剂。 * 放射性核素发生器（Radionuclide generators）：指包含固定母体核素的系统，通过洗脱或其他方法获得子体核素，用于制备放射性药品。 * 放射性核素前体（Radionuclide precursors）：指用于放射性标记另一种物质（如试剂盒）的放射性核素制剂。
此外，指南也涵盖了用于制造放射性药品的以下物质： * 试剂盒中的活性物质（Active substances in kits） * 化学前体（Chemical precursors，用于即用型放射性药品） * 放射性核素前体（用作起始物料）
指南排除了基于单克隆抗体的放射性药品（有单独的指南），但指出其原则也适用于临床试验用放射性药品，需进行灵活且与研发阶段相适应的解读。
2. 放射性药品的特殊性与监管考量 文件首先在引言部分深入阐述了放射性药品的根本特性，这些特性构成了所有后续具体要求的逻辑基础： * 放射性衰变与短半衰期：特别是用于诊断的放射性核素（如PET核素）半衰期极短，导致最终配制必须在给药前短时间内完成。 * 无法分离与表征的标记活性物质（radiolabelled active substance）：在即用型放射性药品中，最终给予患者的放射性标记活性物质是在制剂生产过程中合成的，通常无法分离、表征、检验和储存。因此，确保其质量必须向上游追溯至最接近的、可分离和表征的前体（precursors）。 * 监管分类与授权要求：根据欧盟指令2001/83/EC，放射性药品被视为药品，必须持有有效的上市许可才能上市。放射性核素发生器、前体和试剂盒，如果按指令第7条所述由最终用户使用，也需要上市许可。但如果它们仅作为申报药品的起始物料、活性物质或中间体使用，则不需要单独授权，但其质量文件必须符合上市产品的要求并包含在主申报资料中。
3. 活性物质（3.2.S）模块的特定要求 指南的核心创新之一在于明确了在不同类型放射性药品中，什么物质应被视为“活性物质”并进行完整的3.2.S模块申报： * 对于即用型放射性药品：由于放射性标记活性物质无法分离，完整的3.2.S模块应围绕其两个最接近的前体展开： * 化学前体（Chemical precursor）：非放射性化学物质，旨在结合或携带放射性核素。 * 放射性核素前体（Radionuclide precursor）：含有适合于放射性标记过程的放射性核素的溶液（通常为简单盐溶液）。 * 对于放射性药品制备试剂盒：3.2.S模块的主体是试剂盒配方中旨在结合或携带放射性核素的那个组分（即“活性物质”）。 * 对于放射性核素前体：3.2.S模块的主体是配制到最终上市产品之前的放射性核素本身。 * 对于放射性核素发生器：母体核素和子体核素都被视为活性物质。由于母体核素总是与子体核素处于平衡状态，因此母体核素是3.2.S模块的主体。
无论上述哪种物质，从监管角度看，其生产商都必须在资料中明确，其生产必须符合活性物质GMP，并且需要包含在质量受权人（QP）声明的审计场地中。
针对放射性核素前体（用于即用型药品、放射性核素前体产品或发生器），指南详细规定了其3.2.S模块的填写要点，特别强调了： * 制造过程描述应从放射性核素的生产步骤（如回旋加速器、核反应堆、质量分离）开始。 * 即使该前体在常规生产中不进行分离和检验，也必须制定其质量标准。在工艺开发、工艺验证、靶材料或生产方法变更时，以及作为GMP维护活动的一部分，都需要证明其符合该标准。 * 稳定性研究需考虑放射性物质的特性。压力试验（stress testing）通常不可行，不同湿度条件下的储存研究也非必需。稳定性研究温度不需要遵循通用指南（如25°C和40°C），但需说明实际使用的条件。
对于试剂盒的活性物质和即用型放射性药品的化学前体，其文件应满足关于活性物质摘要的指南要求。合成应包括构建在放射性标记后获得所需标记活性物质所必需的结构和官能团的所有步骤。
对于即用型放射性药品的放射性标记活性物质，即使其未被分离，也需要提供一个简化的3.2.S模块，至少包含：一般信息（结构、放射性核素来源、衰变特性）、制造信息（可与制剂制造部分合并）、表征信息（非放射性类似物的表征）以及一个质量标准（同样，即使在常规生产中不检验，也需制定并在关键节点证明符合性）。
4. 制剂（3.2.P）模块的特定要求 指南分章节详细阐述了四类药品制剂的质量控制要求，体现了高度的针对性和务实性。
A. 即用型放射性药品和放射性核素前体 * 规格（Strength）：通常不接受一个规格范围。但对于放射性核素物理半衰期短于2小时且为溶液剂型的产品，可以接受一个规格范围，但必须通过工艺验证数据支持，并在药学开发部分详细论证，以确保给药体积合适且避免用户受到不必要的辐射照射。 * 药学开发：必须讨论放射性对活性物质、辅料和包材稳定性的影响（辐射分解）。论证所选规格、辅料（如自由基清除剂/稳定剂）的合理性。对于某些半衰期极短（如≤20分钟）的PET药品，在原位制造并直接给药的情况下，工艺一致性至关重要，需提供验证数据。 * 制造：批次处方（batch formula）应包含所有起始物料。批次大小可能因放射性而异，但必须在资料中定义最小和最大批次大小，并通过工艺验证和稳定性数据论证。对于无菌过滤产品，如果生产过程中不常规监测生物负载，则需对所用原料设定生物负载限度以确保过滤前每100ml不超过10 CFU。对于在自动化单元（如合成模块）中生产的产品，需详细描述其步骤。对于半衰期短、可在全部检验结果出来前放行的产品，必须特别关注所有起始物料、反应物、试剂和溶剂的纯度控制方法以及生产过程中关键参数的中间控制。 * 质量控制：质量标准除常规剂型要求外，必须包括放射化学鉴定和纯度、化学纯度，以及相关的比活度、放射性核素鉴定和纯度。诊断用放射性药品的放射性浓度可接受标准通常为标示量的90%-110%，治疗用为95%-105%。需明确说明哪些检验在放行前进行，哪些在放行后进行（如无菌检验），并论证其合理性。 * 稳定性：通用稳定性指南不完全适用。需考虑以下方面：研究批次应模拟将用于上市的生产工艺，并考虑最大批次大小（最高放射性）；对于溶液，需包含倒置储存的样品；压力试验通常不可行；不同湿度研究非必需；对于含放射性核素的药品，仍需在25°C和40°C下进行研究以确定合适的储存条件；对于拟议有效期少于一年的产品，测试频率应进行调整和论证；有效期可从生产结束日期/时间起算，若从活度参考日期/时间起算，则需严格定义两者之间的时间段；对于多剂量包装产品，需研究模拟真实使用（连续取药）条件下的稳定性，未加防腐剂的无菌产品启用后最长使用时间通常为8小时，除非有充分数据论证。
B. 放射性核素发生器 * 成品包括发生器本身（含有处于平衡状态的母体和子体核素）和洗脱液（eluent）。 * 药学开发：需论证色谱柱固定相、比活度、洗脱液（组成和体积）的选择，以确保在母体核素穿透（break-through）前能进行可接受次数的洗脱。需讨论母体和子体核素与固定相及柱材料的相容性。 * 制造：工艺描述应特别关注在制备和组装过程中获得和保持无菌的方法。需详细描述洗脱程序和所用材料。 * 质量控制：每个发生器在放行前都必须进行检验。质量标准主要针对含有子体核素的洗脱液制定，需包括无菌和内毒素检查，以及母体/子体核素、其他放射性核素和化学杂质的检测。随发生器提供的用于洗脱的材料（如洗脱液、 evacuated vials）也需有质量标准。 * 稳定性：需定义并论证洗脱液及其他洗脱材料的有效期和储存条件。需讨论老化和洗脱频率对洗脱液质量的影响。
C. 放射性药品制备试剂盒 * 其“强度”以活性物质的质量表示。 * 药学开发：必须充分论证所提议的放射性标记程序的适用性，需使用推荐体积和放射性的极端值以及有效期始末的试剂盒进行验证。需建立用于标记的放射性制剂的规格（包括放射性活度、体积、纯度、pH等）。需详细说明最终制备的说明（反应时间、操作步骤、稀释等），并论证推荐给用户使用的检验程序。该程序必须具有重现性和耐用性。 * 制造：除试剂盒本身的制造工艺外，资料中必须包含放射性标记程序的详细描述。 * 质量控制：除试剂盒本身的质量标准外，还必须包括放射性标记后产品的质量控制项目。如果放射性标记产品是混悬剂，需提供粒度分布信息并纳入标准。 * 稳定性：通用稳定性指南完全适用于上市时的试剂盒。此外，需通过数据确定放射性标记后产品的有效期，需考虑放射性浓度和体积的极值以及放射性核素杂质随时间的变化。对于多剂量放射性标记产品，需研究启用后的稳定性，未加防腐剂的产品启用后有效期通常短于24小时，并需说明“从微生物学角度看，除非标记方法能排除污染风险，否则产品应立即使用”。
5. 术语定义与附件 指南包含一个术语表（Glossary），明确定义了活度参考日期/时间（Activity reference date/time）、放射性标记活性物质（Radiolabelled active substance）和即用型放射性药品（Ready for use radiopharmaceutical） 等关键术语。 附件1以表格形式列出了适用于各类放射性药品及其相关物质的质量标准中应包含的参数，为申请人提供了清晰的检查清单，例如放射性核素鉴定、放射性核素杂质、放射化学鉴定、放射化学纯度、放射性浓度、化学纯度、无菌、细菌内毒素等，并根据产品类型标注了是否必需。
三、 文件的意义与价值
EMA/CHMP/QWP/363827/2025指南草案是一份极其重要且及时更新的技术文件，具有以下显著意义和价值：
四、 文件亮点
总而言之，这份指南草案是放射性药品质量监管领域的一份纲领性文件。它既坚持了药品质量、安全性和有效性的根本原则，又巧妙地适应了放射性物质的独特物理和操作挑战，为这一快速发展领域的科学监管奠定了坚实的基础。其公开咨询的流程也确保了利益相关方能够参与完善，最终形成一份更具共识和可操作性的正式指南。