作者与发表信息

本文作者为Anthony Markham，隶属于Springer Nature，文章题为“Oliceridine: First Approval”，发表于 2020年，期刊为《Drugs》。

文章主题概述

文章主要介绍了新型μ类阿片受体激动剂Oliceridine（商品名：Olinvyk™）的首次获批情况。Oliceridine由Trevena公司研发，2020年8月7日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于管理成人急性中重度疼痛，特别是需静脉注射阿片类镇痛药且替代治疗不足的情况下。

文章不仅回顾了Oliceridine的研发历程，还对药物的药理特性、适应症及不良反应、临床安全性和疗效研究数据进行了详细阐述，并总结了相关许可协议与国际推广情况。

背景与研究目的

目前临床使用的阿片类激动剂如吗啡和芬太尼存在激活G蛋白与β-抑制蛋白（β-arrestin）的双路径问题，而β-抑制蛋白通路被认为与阿片的不良反应（如呼吸抑制和胃肠道不适）以及镇痛效果的衰减相关。与传统阿片激动剂不同，Oliceridine专注于选择性激活G蛋白通路，对β-抑制蛋白招募的效能显著降低，从而可能降低阿片相关的不良反应。

研究的总体目标是通过详细分析各个临床试验阶段的数据，验证这种“G蛋白偏向性激动剂”是否可以有效镇痛且降低不良事件的发生，最终实现更安全、更高效的疼痛管理。

研究流程与疗效评估

1. 药物研发历程

Oliceridine的开发历程涉及以下几个关键阶段：

• 研发与临床前试验
  Oliceridine的早期研发始于2012年，包括基础的药理动力学（pharmacodynamics）与药效学（pharmacokinetics）研究。主要实验表明，Oliceridine在HEK细胞实验中，相较于吗啡，其β-抑制蛋白的招募效能仅为吗啡的14%。

• 认证与审批里程碑

  • 2016年：获得FDA快速通道审批资格与突破性疗法认定；
    
  • 2018年：首次提交上市申请（NDA）并收到FDA的完整回复信（CRL），提出额外数据需求；
    
  • 2020年：重新提交，8月正式获批用于急性中重度疼痛管理。
    

2. 临床试验设计与数据分析

（1）药代动力学与药效学研究

在I期试验中，研究了静脉注射Oliceridine不同剂量（1.5mg，2mg等）下的峰值血药浓度（Cmax）与血浆AUC水平，并确认其快速起效（峰效时间仅需5分钟）。结果表明其血浆蛋白结合率为77%，代谢主要依赖CYP3A4和CYP2D6酶。剂量增加导致非线性暴露升高，且随剂量加大QT间期轻微延长，但无进展性增加，提示安全性可控。

（2）III期临床试验（Apollo-1与Apollo-2研究）

• 试验设计

  • Apollo-1研究针对骨科手术后疼痛（如足拇囊炎切除术）患者；
    
  • Apollo-2研究针对整形手术后疼痛（如腹部整形术）患者；
    
  • 两项研究均为随机、双盲、安慰剂和积极对照设计，比较了不同剂量的Oliceridine（如0.1mg，0.35mg，0.5mg）与吗啡（4.0mg负荷剂量，随后按需1.0mg）。
    

• 主要结果
  Oliceridine在0.35mg和0.5mg剂量下的患者应答率分别达到62%和65.8%（Apollo-1），以及76.3%和70%（Apollo-2），显著高于安慰剂。疗效与吗啡相当，但恶心、呕吐等不良反应发生率较低，特别是对呼吸抑制负担有所减轻。

（3）ATHENA试验（开放标签III期研究）

该研究包括768名术后或因内科疼痛接受治疗的患者，评估Oliceridine在临床实际使用场景下的安全性与有效性。结果显示，该药物在负荷剂量1.5mg后可迅速降低疼痛分值，从基线6.3降至4.1。多数患者使用每日剂量≤27mg，报告的不良反应包括恶心（29%）、便秘（10%）和呕吐（9%）。

研究主要结果

• 疗效显著：Oliceridine在各种急性中重度疼痛管理中展示了快速起效、疗效显著、持续时间接近90分钟的特点；
  
• 安全性优化：与传统阿片类药物相比，其呕吐、呼吸抑制等并发症的发生率显著下降，但不排除QT间期延长等潜在风险。
  
• 药物代谢：其代谢物无活性，主要经尿液排泄，肝肾功能受损患者无需显著调整剂量，但对严重肝功能受损患者应减少初始剂量。
  

临床意义与应用价值

Oliceridine的研发和获批是阿片类药物领域的重要突破，具有以下科学及临床应用价值：

1. 科学价值

   • 通过选择性G蛋白通路激活机制，实现镇痛效果和安全性的新平衡；
     
   • 验证了β-抑制蛋白招募对于阿片药物副作用的关键影响。
     

2. 临床应用价值

   • 适用于无法通过传统非阿片类镇痛药控制的急性中重度疼痛患者，尤其是需要有效快速镇痛的术后或癌痛患者；
     
   • 可能显著降低呼吸抑制、胃肠功能障碍等治疗相关负担。
     

3. 未来潜力

   • 可以在术后疼痛或其他复杂急性疼痛管理中成为传统吗啡的替代方案。
     

许可与国际合作

Trevena已与韩国Pharmbio及中国江苏恩华药业（Jiangsu NHWA）签署独家许可协议，分别推进Oliceridine在韩国与中国的商业化。协议包括数百万美元的预付款和梯度分成比例，并为当地制造提供选择性许可。

结论与重要意义

Oliceridine作为一种新型阿片激动剂，其获批意义非凡，不仅为疼痛治疗提供了一种更安全的选择，也为后续G蛋白偏向性药物的开发与优化提供了理论依据。未来研究可进一步探索其长期安全性和更广泛适应症的应用前景。