本文发表于期刊 mitochondrion，于2025年5月24日在线发表。第一作者为 yuxuan he 和 sixu ren，通讯作者为 cuilin zhu，其所属机构为吉林大学第二医院心血管外科及吉林大学白求恩第二临床医学院。本文是一篇综述，系统阐述了线粒体质量控制（mitochondrial quality control, MQC）在心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia–reperfusion injury, MIRI）中的核心调控机制，并总结了以MQC为靶点的治疗策略及其临床转化前景。
心血管疾病是全球首位死亡原因，其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）主要由冠状动脉粥样硬化继发血栓形成所致。临床上，及时恢复血流再灌注是治疗AMI的基础，但再灌注本身可引发继发性心肌损伤，即MIRI，进一步扩大梗死面积并加重心功能损害。线粒体作为心肌细胞能量代谢的核心，占据心肌细胞体积的三分之一以上，并通过氧化磷酸化提供超过90%的ATP。在缺血和再灌注过程中，线粒体对缺氧和活性氧（reactive oxygen species, ROS）高度敏感，其功能障碍可引发氧化应激、钙超载、内质网应激及免疫反应，最终导致心肌细胞死亡。因此，线粒体被视为MIRI的关键触发因子和调控靶点。MQC系统通过多个层面的协调作用维持线粒体稳态，按照本文的框架，其机制可分为分子水平、细胞器水平和细胞水平。
在分子水平，MQC主要依赖于线粒体分子伴侣和蛋白酶系统以及线粒体未折叠蛋白反应（mitochondrial unfolded protein response, UPRmt）。线粒体蛋白大多由核DNA编码，经外膜转位酶（TOM）复合体和内膜转位酶（TIM）复合体转运进入线粒体，随后在线粒体加工肽酶和热休克蛋白（heat shock proteins, HSPs）如HSP70、HSP60及辅因子HSP10的协助下完成折叠。错误折叠或受损蛋白则通过泛素-蛋白酶体系统和AAA+ ATP酶家族成员如Lon蛋白酶1（LONP1）和酪蛋白水解肽酶P（CLPP）降解。UPRmt作为一种线粒体-细胞核信号传导途径，可由转录因子ATF4、ATF5和CHOP介导，上调线粒体伴侣蛋白和蛋白酶的表达以恢复蛋白稳态。值得注意的是，UPRmt在MIRI中表现出双重性：适度激活可减轻蛋白毒性应激，但LONP1过度表达可能促进缺氧诱导的心肌细胞凋亡，而敲低LONP1则可抑制ROS生成并发挥心肌保护作用。当前对于哺乳动物中ATF4、ATF5和CHOP在UPRmt中的确切调控作用仍存在争议，且其激活机制可能具有细胞类型特异性。
在细胞器水平，MQC主要包括线粒体动力学（分裂与融合）、线粒体自噬（mitophagy）和线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）三方面。线粒体动力学由一组鸟苷三磷酸酶（GTPases）精密调控。分裂过程主要由动力相关蛋白1（DRP1）介导，其在Ser616位点磷酸化促进活化，而Ser637位点磷酸化则抑制其活性。活化后的DRP1被招募至线粒体外膜，与FIS1、MFF、MiD49和MiD51等受体蛋白结合，组装分裂复合体以收缩并切割线粒体。融合过程则涉及线粒体外膜上的mitofusin 1（MFN1）、MFN2以及内膜上的视神经萎缩蛋白1（OPA1）。MFN1和MFN2介导外膜融合，OPA1与心磷脂相互作用介导内膜融合。在MIRI中，氧化应激和钙超载可导致DRP1过度活化及OPA1表达下调，引起线粒体过度分裂和碎片化，并诱导线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore, mPTP）开放及细胞色素c释放。多项研究表明，恢复线粒体融合与分裂的平衡可减轻MIRI，例如药物Mdivi-1抑制DRP1可减轻线粒体分裂并改善心功能。
线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体维持线粒体网络健康，其调控途径包括受体非依赖性的PINK1/Parkin通路和受体依赖性的BNIP3/NIX、FUNDC1和BCL2L13通路。在生理条件下，细胞应激可激活AMPK，进而磷酸化ULK1复合物并抑制mTORC1，启动自噬小体形成。LC3-II与自噬受体结合，使受损线粒体被自噬体包裹并与溶酶体融合降解。然而，线粒体自噬在MIRI中同样表现出双刃剑效应。适度自噬可清除功能失调的线粒体并减少ROS蓄积，但过度自噬会耗竭ATP并诱发程序性坏死。例如，BNIP3在缺血再灌注中既可通过HIF-1α/BNIP3通路发挥保护作用，但在持续缺血条件下其过度激活可上调PCSK9，抑制自噬体-溶酶体融合，加剧损伤。PINK1/Parkin通路也存在类似的阈值依赖性：平衡激活可恢复线粒体结构和功能，但VDAC上调导致的过度激活可引发线粒体膜电位崩溃和细胞凋亡。因此，针对不同衔接蛋白的精确调控是当前研究的焦点之一。
线粒体生物发生通过合成新的线粒体来补充线粒体数量和代谢能力。其核心调控因子为过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α），该蛋白在AMPK磷酸化或SIRT1去乙酰化后转位至细胞核，共激活NRF1、NRF2和ERR家族等转录因子，进而上调TFAM和TFB2M等线粒体转录因子的表达，促进线粒体DNA的转录和复制。在MIRI中，PGC-1α、NRF1/2和TFAM的表达下调，导致线粒体生物发生受损，进一步加重能量代谢障碍和氧化应激。近年来多项研究证实，激活SIRT1/PGC-1α/NRF1/TFAM通路可增加TFAM和细胞色素c氧化酶I（COXI）等标志物的表达，减少ROS水平并改善心脏功能。因此，促进线粒体生物发生被认为是MIRI治疗的重要方向之一。
在细胞水平，MQC的最终表现为线粒体介导的细胞死亡，包括凋亡、坏死和坏死性凋亡（necroptosis）。线粒体介导的凋亡由BAX/BAK介导的外膜通透化和mPTP开放共同启动，导致细胞色素c释放并激活caspase-9和caspase-3。坏死则主要由严重的钙超载和mPTP不可逆开放引起，伴随ATP耗竭和细胞膜破裂。环孢素A（cyclosporine A）等mPTP抑制剂可通过抑制亲环蛋白D（CypD）减轻坏死。坏死性凋亡是一种受调控的坏死形式，由RIPK1/RIPK3/MLKL信号轴介导。当caspase-8被抑制时，RIPK1与RIPK3形成坏死小体，磷酸化MLKL使其转位至细胞膜系统并形成孔道，最终导致膜破裂。研究表明，PGAM5敲除可抑制MIRI中的坏死性凋亡并改善心肌功能，而SERCA过表达可通过减轻钙超载抑制MCU激活和mPTP开放，从而减轻缺血再灌注诱导的心脏微血管损伤。
基于上述MQC机制，本文总结了多种针对MIRI的治疗策略，包括特异性靶向药物、天然植物及中药活性成分、干细胞治疗和线粒体移植。靶向药物如Mdivi-1、P110和Drpitor1等通过抑制DRP1介导的线粒体分裂发挥保护作用；褪黑素、恩格列净等药物则兼具调节线粒体自噬和融合的功能。中药活性成分如黄芪甲苷衍生物、红景天苷、人参皂苷Rg1和丹酚酸IIA等可通过多靶点调节线粒体动力学、自噬和生物发生来减轻MIRI。此外，线粒体移植作为一种新兴策略，通过自体健康线粒体替代受损线粒体以恢复心肌能量代谢，已在动物模型中显示出缩小梗死面积和改善心功能的效果，部分临床试验也取得了初步成果。然而，临床转化仍面临诸多挑战，包括药物靶向性不足、线粒体移植的长期安全性和标准化方案等问题。
本文系统梳理了MQC在MIRI中的多层次调控网络及其双重效应，明确提出精确调节线粒体质量控制是减轻MIRI的重要方向。文章的价值在于整合了分子、细胞器和细胞三个水平的最新研究进展，并系统总结了现有治疗策略的潜力与局限性，为后续基础研究和临床转化提供了理论参考。同时，文章也指出了当前研究中的若干关键争议，如UPRmt信号通路的细胞类型依赖性、线粒体自噬的阈值效应以及mPTP分子组成的不确定性，为未来研究指明了方向。