这项研究由Anna K. Miller（凯斯西储大学医学院遗传与基因组科学系）、Jacquelaine Bartlett（凯斯西储大学医学院人口与定量健康科学系）、Calvin Pan（加州大学洛杉矶分校医学、微生物学与人类遗传学系）等学者合作完成，于2025年发表在《Nature Communications》期刊（DOI:10.1038/s41467-025-63763-x）。研究聚焦复杂性状（complex traits）的遗传结构解析，通过性别分层分析（sex-stratified analysis）揭示了数百个传统方法未能检测到的遗传位点，为精准医学提供了新视角。

学术背景

复杂性状受多基因协同调控，全基因组关联分析（GWAS）已鉴定出许多相关变异。然而，性别差异在疾病发病率、严重程度等方面普遍存在（如自闭症谱系障碍男性患病率是女性的4倍），但多数GWAS仅将性别作为协变量处理，可能掩盖性别特异性遗传效应。本研究利用杂交小鼠多样性群体（Hybrid Mouse Diversity Panel, HMDP）和UK Biobank数据，通过比较性别间等位基因效应方向的一致性，提出了一种超越传统统计显著性阈值的新方法，以识别具有生物学意义的关联位点。

研究流程

1. 研究对象与数据准备

• HMDP数据：包含694只雌性和664只雄性小鼠，涉及98-102个品系，分析8个代谢性状（如体脂率、体重）和3个血液性状（如粒细胞百分比）。基因型数据通过Mouse Diversity基因分型芯片获取，经连锁不平衡（LD）修剪后保留12,000-22,000个SNP。
  
• UK Biobank数据：分析BMI、身高（定量性状）及肥胖、2型糖尿病（定性性状），样本量达21万-26万个体。
  

2. 遗传力与遗传相关性分析

• 遗传力估计：计算狭义遗传力（narrow-sense heritability，加性效应）和广义遗传力（broad-sense heritability，含非加性效应）。结果显示代谢性状遗传力高于血液性状，且雌雄间存在差异（如雄性体脂率狭义遗传力0.740，雌性0.566）。
  
• 遗传相关性：同一性状在性别间的平均遗传相关性为0.58，但部分性状（如HDL胆固醇）相关性仅为0.17，提示性别特异性遗传调控。
  

3. 性别分层与合并分析

• HMDP分析：使用Fast-LMM线性混合模型检测主效位点（main effects）和上位性（epistasis）。雄性中鉴定出58个与体脂率相关的显著位点（p<2.89e-6），而雌性中无显著位点；合并分析仅检测到1个位点，表明性别分层可提高检测效力。
  
• 效应方向一致性检验：即使未达显著性阈值，多数SNP在雌雄中效应方向一致（如体重相关SNP rs48316748，雄性p=1.27e-11，雌性p=0.11但效应方向相同）。通过表型模拟（heritability=0.4）证实，每个小鼠性状可能受200-1100个位点调控。
  

4. 人类数据验证

UK Biobank分析显示，BMI和身高的性别间效应方向一致性显著（r=0.365-0.576），支持多基因模型。模拟表明，人类复杂性状可能受数万个位点影响，远超传统GWAS检测范围。

主要结果

1. 多基因性：效应方向一致性分析揭示，小鼠代谢性状受数百个位点调控，人类性状则可能涉及数万个位点。
   
2. 性别差异：雄性小鼠中检测到更多显著位点，但雌雄效应方向高度一致（如体脂率位点62.86%一致，体重位点100%一致）。
   
3. 假性上位性：广泛存在的主效位点可能产生虚假的上位性信号，模拟实验显示无需真实互作即可重现类似模式。
   

结论与价值

本研究提出：
1. 方法学创新：通过效应方向一致性估计遗传位点数量，克服传统p值阈值的局限性。
2. 性别分层必要性：性别特异性分析能揭示隐藏的遗传架构，合并分析可能丢失重要信息。
3. 临床应用：改进的多基因风险评分（PRS）需整合性别特异性效应，以提升疾病预测准确性。

研究亮点

• 新颖分析策略：利用性别间效应方向一致性作为生物学关联的独立证据。
  
• 跨物种验证：小鼠与人类数据共同支持复杂性状的“多基因-近全基因组”（omnigenic）模型。
  
• 技术严谨性：通过表型标准化、离群值剔除和性别随机化验证结果的稳健性。
  

其他价值

研究警示：广泛的主效位点可能导致虚假互作信号，呼吁在遗传分析中优先考虑主效位点而非过度解读上位性。这一发现对GWAS研究设计和结果解释具有普遍指导意义。