这篇题为《Exploring Endometriosis Through 3D In Vitro Models: A Narrative Review》的文献，由德国汉诺威医学院和明斯特大学医院的Cara Juli、Edward Mairura Nyang’au、Martin Götte*和Frauke von Versen-Höynck共同撰写，发表于Elsevier旗下期刊《Materials Today Bio》的2026年卷。该文是一篇关于子宫内膜异位症（Endometriosis）三维体外（3D in vitro）模型研究的系统性叙述性综述。文章全面梳理了截至2025年7月该领域的研究进展，旨在为生殖健康专家和科学家提供一个关于现有3D模型的全面概览，阐述其演变、精细化过程、应用价值、局限性与未来展望，以期推动对疾病机制的理解和新型疗法的开发。
文章首先阐述了子宫内膜异位症研究的紧迫性与现有模型的不足。子宫内膜异位症是一种影响约十分之一育龄女性的慢性炎症性疾病，其特点在于子宫内膜样组织在子宫腔外生长。该病不仅导致慢性盆腔痛、痛经和不孕等严重症状，且从出现症状到确诊平均耗时长达七年，诊断严重滞后。尽管发病率高，但其确切的发病机制仍不明确，现有的“经血逆流”等理论无法完全解释所有病例。因此，开发能够准确模拟疾病关键特征的可靠模型，对于深入研究其形成与发展机制、筛选潜在疗法至关重要。传统的二维细胞培养模型缺乏组织样结构和细胞间相互作用，而动物模型则存在生理差异大、成本高、伦理限制等问题。三维体外模型因其能更好地模拟细胞外基质组成、空间组织和细胞间相互作用，提供了更贴近生理状态的平台，成为当前研究的热点工具。
本文的核心部分系统性地归纳和阐述了六类主要的子宫内膜异位症3D体外模型，并对每一类模型进行了详细的介绍、评估与比较。
第一类模型是球体（Spheroids）。 这是一种无支架、由细胞自聚集形成的三维结构，主要利用子宫内膜上皮或基质细胞系构建。其优势在于操作简单、成本低、可重复性好。文章回顾了该模型的发展历程：从Brueggmann等人于2014年首次利用PolyHEMA涂层板培养卵巢子宫内膜异位症上皮细胞系（EEC16）和12z细胞系形成球体，并证明3D培养比2D单层培养更能模拟病变组织特征，特别是增强了促血管生成信号；到Stejskalová等人采用悬滴法结合胶原I或基质胶（Matrigel）构建由12z细胞、基质细胞系或原代基质细胞组成的球体，用于研究迁移和侵袭行为，并证明可通过外部因子（如MMP抑制剂）调控细胞行为；再到McCormack等人利用共培养球体研究植物代谢物尿石素对球体完整性和活力的影响；最后到Song等人于2023年开发了更复杂的“外壳-核心”共培养球体模型（12z细胞为外壳，永生化子宫内膜异位症基质细胞或健康子宫成纤维细胞为核心），该模型成功模拟了上皮-基质相互作用以及病变在腹膜上的侵袭过程，其基因表达谱与狒狒及人类病变组织高度重叠，并能用于测试雌激素、孕激素和炎症巨噬细胞对侵袭行为的影响。文章指出，球体模型特别适用于研究多细胞子宫内膜团块的黏附、侵袭过程以及相关的信号通路和细胞黏附分子，是研究疾病早期建立机制的优秀平台。
第二类模型是类器官（Organoids）。 与球体不同，类器官通常基于支架（如基质胶），由从组织中分离的原代细胞（如胚胎干细胞、诱导多能干细胞或病变组织细胞）自组织形成更复杂的结构，能更好地再现起源器官的生理和功能特征。文章重点介绍了几个里程碑式的研究：Boretto等人于2019年首次利用患者来源的异位和在位子宫内膜细胞在基质胶中成功培养出可长期扩增的子宫内膜异位症类器官。这些类器官再现了病变的多种表型特征，如黏液分泌、细胞极化和管腔侵袭，植入小鼠体内后也能表达病变标志物。转录组分析揭示了其在PI3K-Akt、Wnt等信号通路的改变，且基因表达模式与疾病严重程度相关。Esfandiari等人的研究则利用类器官模型揭示了异位和在位子宫内膜组织中HOX基因及其辅因子的DNA甲基化模式改变，并发现这些表观遗传变化在类器官中得以保留。他们还利用该模型探究了子宫内膜异位症中孕酮抵抗的机制，发现病变类器官中孕酮受体亚型B的mRNA水平显著降低，并伴随不同的表观遗传调控。Zhang等人于2025年构建的卵巢子宫内膜异位症类器官，则展示了其对雌激素和孕激素的浓度依赖性生长反应。类器官模型的优势在于能够高度模拟疾病的异质性、研究植入机制、激素通路与反应以及表观遗传学变化，为个性化药物筛选提供了强大工具。
第三类模型是微流体器官芯片模型（Microfluidic Organ-on-a-Chip Models）。 这是一种在微通道中培养细胞、并模拟体内流体流动、营养交换和机械力的微型工程系统。文章列举了多个应用实例：Chen等人于2011年建立的静态聚二甲基硅氧烷通道模型，共培养原代子宫内膜基质细胞和腹膜间皮细胞，发现病变的腹膜间皮细胞更易被基质细胞侵袭，揭示了腹膜健康状态在疾病发生中的关键作用。另一个由Chen团队开发的基于液滴的微流控平台，用于分析子宫内膜异位症患者腹腔液中的蛋白酶活性，发现了MMP-2和ADAM-9活性的降低，这或许解释了某些病变的局限性。Altayyeb等人则利用微流控平台测量细胞变形指数和速度，发现子宫内膜异位症基质细胞比健康细胞更易变形、硬度更低，提出了将其力学特性作为生物标志物的可能性。Kapur等人构建了带有3D管腔的微装置，用于测试氧化磷酸化抑制剂对子宫内膜异位症细胞的作用。器官芯片模型集成了组织微环境模拟与可控流体动力学，具有高通量潜力、高分辨率和高灵敏度，适用于药物筛选和机制研究。
第四类模型是生物打印（Bioprinting）。 这是一种利用计算机辅助技术，将包含特定细胞或组织的“生物墨水”打印成复杂三维结构的方法。文章概述了挤压式、激光辅助和喷墨式等主要打印技术。尽管在子宫内膜异位症研究中应用尚少，但生物打印在组织工程中潜力巨大。文章讨论了生物墨水（如海藻酸钠/透明质酸复合水凝胶、明胶甲基丙烯酰、聚乙二醇、脱细胞细胞外基质等）的流变学特性（如粘度、刚度）对打印结构和细胞行为（如增殖、血管生成）的关键影响。例如，为了模拟深部浸润型子宫内膜异位症的纤维化特征，可能需要更坚硬的基质，但这会增加打印剪切力，影响细胞存活。文章还提到了Wendel等人的一项探索性工作，他们使用无支架的球体生物打印技术，将12z细胞与基质细胞球体组装成类组织构造。生物打印的优势在于其极高的空间控制性和可重复性，能够精确模拟细胞相互作用和原生微环境。
第五类模型是鸡胚绒毛尿囊膜和羊膜培养（Chicken Chorioallantoic Membranes and Amniotic Membrane Cultures）。 CAM模型利用鸡胚富含血管的绒毛尿囊膜作为体内研究平台。文章指出，虽然该模型在癌症研究中广泛应用，但在子宫内膜异位症研究中相对较少。已有研究将其用于评估子宫内膜细胞与细胞外基质的相互作用、研究血管生成以及测试抗血管生成药物的疗效。例如，将患者来源的子宫内膜基质细胞或组织块移植到CAM上，可以观察其血管化和侵袭过程。该模型成本低、易于操作，是连接细胞实验与哺乳动物体内实验的有用桥梁。但其缺点包括实验窗口期短、鸡胚发育变异大，且其胚胎来源的组织在生长因子和黏附分子表达上与人体存在差异。
第六类模型是外植体（Explants）。 即直接从患者病变或正常组织中获取的小块组织，在体外进行培养。这种模型最大程度地保留了原始组织的结构和细胞异质性。例如，将子宫内膜外植体嵌入纤维蛋白基质中培养，可以观察到腺体、基质和血管的形成，模拟病变的早期生长和血管生成过程。该模型也被用于研究激素反应、基因表达变化以及药物（如地诺孕素）的作用。外植体模型的优势在于其高度的生理相关性，是研究组织侵袭、激素反应和免疫相互作用的理想平台。但其局限性在于长期存活困难、难以规模化进行高通量筛选，并且供体间的生物学差异可能导致实验结果不一致。
在系统梳理各类模型后，文章专门用一个章节详细讨论了这些模型共有的局限性与当前挑战，并制成表格进行对比。主要挑战包括：球体模型表型范围有限、缺乏血管化和动态系统相互作用；类器官模型 uniformity 和可重复性差、成本高、缺乏灌注和基质成分；微流体系统技术复杂、初始成本高、样品量小限制后续分析；生物打印技术复杂、优化耗时耗资、缺乏血管化限制长期培养；CAM模型存在物种差异、实验窗口期短、变异性高；外植体模型则受限于长期活力、可扩展性差以及供体间的高变异性。这些客观的分析为研究者根据具体科学问题选择最合适的模型提供了重要参考。
最后，文章展望了未来的发展方向与前景。作者提出，未来的进步有赖于多学科方法的整合与模型技术的融合。具体方向包括：1. 开发混合模型：例如，将生物打印与微流控技术结合，创建可灌注的病变模型；或将球体与CAM模型结合，研究预成形球体的血管化过程。2. 整合前沿生物技术：将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于3D模型，在类器官或球体中研究特定基因功能；利用患者来源的诱导多能干细胞构建更具代表性的疾病模型。3. 推动精准医疗：建立涵盖不同亚型、不同严重程度患者的病变类器官生物库，用于患者分层和个性化药物反应预测。4. 融合计算科学与人工智能：利用计算模型和人工智能分析多组学数据，识别疾病进展模式、预测治疗结果，并辅助优化3D模型的设计与分析，提高可重复性和定制化能力。文章强调，通过整合生物工程、计算建模和人工智能，有望开发出更逼真、信息更丰富的子宫内膜模型，最终推动对子宫内膜异位症病理生理学的深刻理解，并指导开发出更有效、个性化的治疗方法。
本综述的重要意义与价值在于，它首次对子宫内膜异位症领域多样化的3D体外模型进行了系统性的分类、阐述与批判性评估。文章不仅总结了各类模型的技术细节、应用成果和独特优势，还坦诚地指出了它们的局限与挑战，为领域内的研究者提供了一份极具实用价值的“导航图”。更重要的是，文章提出了具有前瞻性的未来发展方向，强调了跨学科整合与技术融合的重要性，为后续研究指明了道路。对于致力于理解子宫内膜异位症复杂机制、开发新型诊断和治疗策略的科研人员与临床专家而言，这篇综述是不可或缺的参考资料，有望加速该领域从基础研究向临床应用的转化。