本研究由 Florian J. Raabe 与 Michael J. Ziller 担任通讯作者，主要研究机构包括德国马克斯·普朗克精神病学研究所（Max Planck Institute of Psychiatry）、慕尼黑大学医院（University Hospital, LMU Munich）以及明斯特大学（University of Münster）。论文于 2026 年 3 月 28 日在线发表于 *JAMA Psychiatry*，并收录于该刊 2026 年第 83 卷第 5 期。研究整合了两个独立临床队列共 461 名参与者及 80 名供体匹配的诱导多能干细胞（iPSC）来源神经元模型，通过多尺度、多组学与机器学习方法，建立了精神分裂症（schizophrenia, SCZ）从分子、细胞到系统水平认知障碍的个体化机制桥梁。

研究背景与目的

精神分裂症是一种以认知缺陷为核心临床特征的重性精神疾病，其认知障碍涉及工作记忆、注意、执行功能等多个领域。大量证据表明，突触功能障碍是精神分裂症认知损伤的关键病理生理机制之一。全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与突触功能和神经传递相关的风险基因。神经影像学研究亦反复显示，精神分裂症患者存在包括背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）在内的多脑区灰质体积（gray matter volume, GMV）减少。事后尸检与动物研究进一步提示，GMV 的变化主要反映树突体积和突触密度的下降。与此同时，脑电图（electroencephalography, EEG）研究揭示精神分裂症患者 theta 和 gamma 频段出现异常，提示神经同步性受损。然而，不同尺度之间的发现长期彼此孤立，突触病理如何转化为个体水平脑结构与功能改变仍不明确。针对这一问题，本研究的核心目标是检验由遗传驱动的兴奋性神经元转录组与突触密度变异能否解释患者个体在皮层结构、电生理活动及认知功能方面的差异性。

研究设计与工作流程

该研究采用多模态病例对照设计，将两套独立深度临床表型队列与 iPSC 来源神经元模型进行整合。临床队列 1（C1）纳入 147 人，临床队列 2（C2）纳入 314 人，二者均包含精神分裂症患者与健康对照（healthy controls, HC）。临床表型包括结构磁共振成像（MRI）、静息态脑电图（rsEEG）和标准化神经认知评估。认知领域涵盖言语记忆、工作记忆、信息处理速度、认知灵活性及晶体智力。研究同时纳入 80 名供体匹配的 iPSC 队列，分化为兴奋性锥体神经元（induced excitatory pyramidal neurons, iNs），获取全转录组数据并进行突触密度定量。

研究的第一阶段利用稀疏偏最小二乘（sparse partial least squares, sPLS）方法，在发现队列 C1 中识别与认知障碍相关的多变量脑结构特征。sPLS 通过奇异值分解提取认知表型矩阵与全脑体素 GMV 矩阵之间的潜在共变模式，称为“精神分裂症神经认知特征”（schizophrenia neurocognition signature）。该特征可投射到每个个体，分别生成认知评分与脑评分，作为后续跨尺度关联的中间表型。研究在验证队列 C2 中检验该特征的跨样本泛化能力，并分析其与精神分裂症多基因风险评分（SCZ-PRS）的相关性。

第二阶段将 iPSC 来源的 iNs 转录组数据与临床队列中的影像与认知表型关联。由于 iPSC 建模成本高且耗时长，研究采用基因型驱动的转录组填补（transcriptome imputation）策略。基于 310 个在 iNs 中差异表达的基因（differentially expressed genes, DEGs），利用支持向量回归（support vector regression, SVR）模型在 C1 中预测个体认知评分与脑评分，随后在 C2 和 iPSC 经验测量样本中进行独立验证。

第三阶段分析脑结构与电生理活动的关系。研究评估 rsEEG 功率谱密度（power spectral density, PSD）在精神分裂症患者中的变化，并通过 SVR 模型从 EEG 特征预测脑评分和认知评分，定位关键电极与频段。进一步地，研究利用 iNs 中的 DEGs 填补数据预测个体水平的 theta、gamma1 和 gamma2 频段功率，以检验分子特征与电生理表型的关联。

第四阶段引入反向个性化动态因果模型（reverse personalized dynamic causal modeling, rpDCM）。该方法将 42 名个体 iNs 中突触前标志物突触蛋白 1（synapsin 1, SYN1）的免疫荧光定量结果作为突触增益的个性化参数，代入先前建立的皮层微电路 DCM 框架，模拟每个体的 rsEEG 功率谱。通过将模拟谱与真实 EEG 谱进行个体内相关分析，评估突触密度对脑电活动的直接贡献。

主要结果

sPLS 分析在 C1 中识别出两个显著特征。第一个为“衰老特征”，主要表现为广泛的 GMV 减少。第二个为“精神分裂症神经认知特征”，其认知端包括信息处理、言语长期记忆、认知灵活性和工作记忆的显著受损，脑结构端主要涉及额颞区、右侧岛叶、右侧 DLPFC、杏仁核与海马的 GMV 下降，并映射到默认网络、边缘网络、控制网络和突显网络。该特征在 C2 中成功验证，认知与脑评分在患者中均显著高于健康对照。此外，认知评分与 SCZ-PRS 的相关性强于脑评分，提示前者与遗传易感性关系更密切。

在转录组—影像—认知关联方面，基于 iNs 中 DEGs 的 SVR 模型可显著预测 C1 个体的认知评分（r = 0.76）与脑评分（r = 0.39）。在 iPSC 经验测量样本中，模型预测认知评分的 r 值达 0.77，脑评分 r 值为 0.31。在 C2 中也显示出显著的预测性能（认知评分 r = 0.17；脑评分 r = 0.23）。值得注意的是，基于 iNs DEGs 的模型显著优于使用随机基因集或使用死后 DLPFC 基因表达填补的模型。DEGs 显著富集于突触相关生物过程，其中 35.2% 与 SCZ GWAS 显著关联，包括 CACNA1A、DACT1、SHANK3、NLGN2 等突触与神经传递相关基因。

电生理分析显示，精神分裂症患者 theta 频段功率增加，gamma1 与 gamma2 频段功率降低。SVR 模型能够从 EEG 特征显著预测脑评分（r = 0.17）与认知评分（r = 0.20），其中 theta 和 gamma 频段贡献最大，关键电极为 F8、F4 和 T4，空间上定位于右侧 DLPFC。利用 iNs DEGs 填补表达预测个体 theta、gamma1 和 gamma2 频段功率时，模型在发现样本中 r 值在 0.17 至 0.22 之间，并在 iPSC 经验测量样本中部分复现。

rpDCM 分析表明，精神分裂症患者的 iNs 中兴奋性突触密度平均降低 12.4%。模拟 EEG 功率谱在组水平上重现了 theta 和 gamma 频段的组间差异。个体内相关分析发现，模拟 gamma1 功率与真实 EEG 在 C3、C4 和 F8 电极处呈显著相关（r 分别为 0.45、0.43 和 0.63）。其中 F8 电极的相关性通过多重比较校正，q 值为 0.017。F8 电极反映右侧 DLPFC 的神经活动，这一结果与该脑区在神经认知特征中的突出贡献一致。此外，模型参数特异性分析显示，仅调节全部或兴奋性突触权重可复现 EEG 组间差异，仅调节抑制性突触则不能，进一步支持兴奋性突触缺陷在电生理改变中的关键作用。

研究结论与价值

该研究构建了一个从遗传易感、突触基因表达、兴奋性突触密度到脑结构、脑电活动及认知功能的个体化多尺度机制链条。结果支持以下整合模型：精神分裂症遗传风险通过改变突触相关基因表达，降低关键皮层与皮层下区域的兴奋性突触密度；这一细胞水平缺陷可导致局部皮层结构改变及 gamma 频段神经同步性下降，最终影响认知功能。研究的方法学意义在于，它证明了 iPSC 来源细胞表型与个体临床表型之间的可量化关联，并为精神分裂症的机制分层和靶点识别提供了可推广的框架。

研究亮点

本研究的突出之处在于其“个体化多尺度桥接”策略。其一，研究不仅停留在组水平差异，而是将体外细胞数据与同一供体的在体影像、电生理和认知表型进行个体内关联。其二，研究开发并应用了 rpDCM 方法，将经验测量的突触密度作为动力学模型参数，实现了从突触到脑电活动的生物物理模拟。其三，研究利用基因型填补转录组的策略，突破了 iPSC 建模的规模限制，使细胞分子特征能够在大样本临床队列中进行验证。其四，研究将发现聚焦于右侧 DLPFC 的 gamma 频段活动，将神经影像、电生理与突触数据统一在同一脑区框架下，增强了结果的空间与机制一致性。

局限性与展望

研究也存在若干局限。首先，细胞模型仅包含兴奋性神经元，未纳入伽马振荡关键的快速放电抑制性中间神经元及胶质细胞；其次，iPSC 模型无法涵盖环境因素对疾病的影响；第三，转录组填补模型的跨队列泛化性仍有限，需更大样本和统一实验流程的验证；第四，iNs 的成熟状态与在体神经元的差异可能限制对发育性突触病理的解释。未来研究应扩展多种细胞类型、纳入纵向发育观察，并整合环境暴露与功能连接等多模态数据，以进一步验证和完善这一多尺度机制框架。