本文件为发表于国际期刊《International Journal of Molecular Sciences》（以下简称 *Int. J. Mol. Sci.*）上的一篇系统性综述（Review）论文。论文题目为《Cannabidiol and the canonical Wnt/β-catenin pathway in glaucoma》（大麻二酚与经典Wnt/β-连环蛋白通路在青光眼中的作用）。论文于2021年4月6日在线发表，通讯作者为Alexandre Vallée，其所属机构为法国福煦医院临床研究与创新部。合作作者包括Yves Lecarpentier（法国大东法兰西岛大区医院临床研究中心）和Jean-Noël Vallée（法国亚眠-皮卡第大学医院中心及普瓦捷大学）。本篇综述旨在探讨非精神活性大麻素——大麻二酚（Cannabidiol， CBD）通过调控经典Wnt/β-连环蛋白（Wnt/β-catenin）通路，在青光眼治疗中作为潜在神经保护策略的作用机制与科学依据。
论文主题与核心论点： 论文的核心论点是：青光眼作为一种进行性神经退行性疾病，其病理过程涉及氧化应激、慢性炎症和谷氨酸兴奋性毒性等多个关键通路，而这些通路均与Wnt/β-连环蛋白信号通路的失调密切相关。近年来研究发现，青光眼患者的眼部组织中存在Wnt/β-连环蛋白通路的下调和糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的过度激活。大麻二酚（CBD）作为一种具有多重治疗潜力的植物大麻素，不仅能直接对抗氧化应激、炎症和谷氨酸毒性，还能通过上调Wnt/β-连环蛋白通路并抑制其负调节因子GSK-3β的活性，从而在青光眼中发挥综合性的神经保护和眼压调控作用。因此，靶向Wnt/β-连环蛋白通路可能是青光眼治疗的一个新策略，而CBD是实现这一靶向作用的潜在候选药物。
论文主要观点及其论据阐述：
观点一：青光眼的病理生理学涉及复杂的多因素过程，其中氧化应激、炎症和谷氨酸兴奋性毒性是导致视网膜神经节细胞（RGCs）死亡和小梁网（TM）功能障碍的核心环节。
本部分作为全文论述的病理基础，进行了详尽的梳理。作者指出，青光眼是全球不可逆性失明的主要原因，其根本特征是视网膜神经节细胞的进行性丧失。眼压（IOP）升高是主要风险因素，但并非唯一因素，特别是在正常眼压性青光眼中。论文详细阐述了几个关键致病机制： 1. 氧化应激（Oxidative Stress， OS）： 在青光眼患者房水和血清中，活性氧（ROS）水平升高。眼压升高可诱导视网膜动脉中ROS生成和NADPH氧化酶2（Nox2）表达增加，导致血管内皮功能障碍。此外，衰老的视网膜本身OS水平就高，被认为是青光眼的主要风险因素。在小梁网（TM）中，OS最为敏感，可导致TM细胞外基质（ECM）堆积、细胞衰老、自噬流受损，最终引发TM功能障碍和房水流出阻力增加，从而抬高眼压。 2. 炎症（Inflammation）： 慢性炎症与OS相互促进，形成恶性循环。在青光眼TM中，核因子κB（NF-κB）通路被激活，导致内皮白细胞粘附分子-1（ELAM-1）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6等促炎因子释放。这些细胞因子可引起ECM重塑和细胞骨架改变。这种“副炎症”（para-inflammation）在慢性应激下失去控制，转变为有害的炎症反应，加剧TM和视网膜的损伤。 3. 谷氨酸兴奋性毒性（Glutamate Excitotoxicity）： 谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。在青光眼中，谷氨酸清除能力下降或释放过多，导致细胞外谷氨酸积聚，过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。NMDA受体过度激活引起钙离子内流，引发一系列导致RGC死亡的级联反应，包括线粒体功能障碍和DNA氧化损伤。
观点二：经典Wnt/β-连环蛋白通路在维持眼部稳态中起着至关重要的作用，而该通路在青光眼患者中受到抑制，其抑制因子GSK-3β和SFRP1活性增强。
这是论文提出的核心病理机制变化。作者系统介绍了Wnt/β-连环蛋白通路的基本原理：在无Wnt配体时，由轴蛋白（Axin）、结肠腺瘤性息肉病蛋白（APC）和GSK-3β组成的“破坏复合体”会促使胞质内的β-连环蛋白磷酸化并被蛋白酶体降解。当Wnt配体与Frizzled受体和LRP5/6共受体结合后，破坏复合体被抑制，β-连环蛋白得以在胞质内积累并进入细胞核，与TCF/LEF转录因子结合，启动下游靶基因的转录。 接着，论文引用多项研究证据，论证该通路在青光眼中的失调： 1. 通路抑制： 青光眼TM中，Wnt通路的内源性拮抗剂分泌型卷曲相关蛋白1（SFRP1）水平升高。在灌流培养的人眼和小鼠眼中，外源性添加SFRP1或另一拮抗剂DKK1均可导致眼压升高，并伴随β-连环蛋白水平下降。 2. 抑制因子作用： GSK-3β是该通路的关键负性调节因子。青光眼患者中GSK-3β活性增强。GSK-3β与SFRP1协同作用，抑制Wnt/β-连环蛋白通路，导致眼压升高。 3. 通路功能： 活化的Wnt/β-连环蛋白通路可以抑制TM中ECM和促纤维化蛋白的沉积，维持TM细胞功能和房水流出通道的畅通。因此，该通路的下调与青光眼TM的僵硬化和房水流出阻力增加直接相关。论文指出，激活Wnt/β-连环蛋白通路已成为青光眼干预治疗的一个新靶点。
观点三：Wnt/β-连环蛋白通路与青光眼的三大致病通路（OS、炎症、谷氨酸毒性）存在密切的交互对话（Crosstalk），其激活有助于缓解这些损伤。
此观点建立了分子通路与病理表现之间的桥梁，解释了靶向该通路可能带来的综合效益。 1. 与氧化应激的交互： ROS可以抑制Wnt通路，其机制是将β-连环蛋白从与TCF/LEF的结合“劫持”到叉头框蛋白O（FoxO）转录因子上。β-连环蛋白作为FoxO的共激活因子，增强FoxO的转录活性，进而促进凋亡相关基因的表达。反之，激活Wnt通路可以抑制胞质中的FoxO3a，防止线粒体膜电位丧失、细胞色素C释放和caspase激活，从而抵抗ROS诱导的细胞凋亡。 2. 与炎症的交互： 存在Wnt/β-连环蛋白通路与NF-κB通路之间的负向交叉对话。β-连环蛋白可以与NF-κB的关键亚基RelA和p50形成复合物，从而抑制NF-κB的转录活性。因此，激活Wnt通路可以抑制NF-κB驱动的促炎因子（如TNF-α, IL-6, IL-8, COX-2）的表达，发挥抗炎作用。 3. 与谷氨酸兴奋性毒性的交互： 论文指出，神经元谷氨酸转运体EAAT3的活性受到GSK-3β的负调控。GSK-3β的过度表达会损害EAAT3的功能，导致突触间隙谷氨酸清除障碍，加剧兴奋性毒性。由于GSK-3β是Wnt通路的主要抑制剂，因此激活Wnt通路、抑制GSK-3β，有望通过恢复EAAT3功能来减轻谷氨酸毒性。
观点四：大麻二酚（CBD）具备通过多靶点作用调控上述网络的潜力，其核心机制之一是激活Wnt/β-连环蛋白通路并抑制GSK-3β。
这是全文的落脚点，提出CBD作为治疗候选物的理论依据。CBD是大麻植物中提取的非致幻性成分，对CB1受体亲和力低，副作用小，近年来在神经精神疾病领域展现出潜力。论文综合现有研究，阐述了CBD的作用谱： 1. 直接保护作用： CBD已被广泛报道具有抑制促炎信号和神经炎症、减轻氧化应激、调节谷氨酸能通路（如抑制谷氨酸过度释放）的特性。这些作用与其在焦虑症等疾病中的应用研究相符。 2. 对Wnt/β-连环蛋白通路的关键作用： 这是本综述强调的创新视角。研究显示，CBD的给药与Wnt/β-连环蛋白通路的增强以及GSK-3β活性的降低有关。CBD能够下调GSK-3β这一Wnt通路抑制因子的活性。通过这一机制，CBD可以间接地逆转青光眼中Wnt通路的下调状态。 3. 综合效应模型： 作者构建了一个逻辑模型：CBD一方面直接对抗OS、炎症和谷氨酸毒性；另一方面，通过抑制GSK-3β来解除对Wnt/β-连环蛋白通路的抑制。而被激活的Wnt通路又能进一步强化抗OS、抗炎和可能存在的神经保护作用，形成一个正向的协同治疗循环。因此，CBD可能从上游（调控核心信号通路）和下游（对抗直接损伤）两个层面，为青光眼提供一种多效性的神经保护和眼压调节策略。
论文的意义与价值：
本篇综述具有重要的理论整合价值和临床转化启示意义。 1. 理论整合价值： 论文成功地将青光眼研究中几个相对独立的热点领域——氧化应激、炎症、兴奋性毒性，与一个基础的发育和稳态调控通路（Wnt/β-连环蛋白通路）联系起来。它提出了一个统一的框架来解释这些病理过程的协同作用，并将GSK-3β置于这个网络的核心调节位置。这种整合为理解青光眼的复杂发病机制提供了更系统的视角。 2. 提出新的治疗靶点与策略： 论文有力地论证了激活Wnt/β-连环蛋白通路作为青光眼治疗新策略的科学依据。这不仅为开发直接作用于该通路的新型药物（如GSK-3β抑制剂、Wnt激动剂）指明了方向，也为此类药物的研发提供了理论基础。 3. 重新审视和定位老药新用： 论文创新性地将CBD这一已有较多安全性和初步疗效数据的天然产物，与青光眼的核心分子病理机制（Wnt通路失调）联系起来。它为CBD在青光眼中的应用提供了超越单纯“降压”或“抗氧化”的、更深入的机制解释，即通过调控一个枢纽性的信号通路来发挥多靶点协同作用。这为开展CBD针对青光眼的临床前和临床研究提供了强有力的理论支撑和研究假设。 4. 展望与桥梁作用： 综述在最后指出，尽管前景可观，但CBD通过Wnt通路在青光眼中的作用仍需更多直接的实验证据来验证。本文起到了一个关键的“桥梁”作用，总结了现有证据，勾勒出清晰的机制图谱，激发了新的科研思路，即探索CBD、Wnt通路与青光眼三者之间更直接的因果联系和具体的分子细节，从而推动该领域从理论走向实践。