聚焦经颅超声治疗神经退行性痴呆的临床研究

作者及机构
本研究由Natalie Eleanor Nicodemus（通讯作者，隶属美国洛杉矶Neurological Associates – The Interventional Group）领衔，联合加州大学洛杉矶分校精神病学与生物行为科学系、约翰·韦恩癌症研究所、太平洋神经科学研究所等10家机构的14位研究者共同完成。研究成果于2019年发表在*Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions*期刊（卷5，页码374-381）。

学术背景

研究领域
该研究属于神经退行性疾病治疗领域，聚焦阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的超声干预疗法。

研究动机
现有治疗AD和PD的药物（如β-淀粉样蛋白抗体或α-突触核蛋白抑制剂）疗效有限，主要因系统性给药难以精准靶向脑内病理斑块。此外，慢波睡眠（slow-wave sleep）障碍可能加剧神经毒性物质（如淀粉样斑块）的堆积。基于此，研究团队提出联合聚焦经颅超声（focused transcranial ultrasound）与慢波睡眠促进的双重干预策略，旨在增强脑内斑块清除。

理论基础
1. 病理机制：AD和PD的共同特征是细胞外毒性蛋白沉积（如AD的β-淀粉样蛋白、PD的α-突触核蛋白），这些沉积物阻碍脑间质液流动（interstitial flow），导致代谢废物清除障碍。
2. 超声潜力：低强度超声已证实可靶向溶解肾结石和脑血栓，其机械效应可能分解神经斑块；动物实验显示超声能促进淀粉样蛋白清除并刺激海马神经发生（neurogenesis）。
3. 睡眠作用：慢波睡眠期间，脑脊液-淋巴系统（glymphatic system）活性增强，有助于清除代谢废物。

研究目标
评估聚焦超声联合慢波睡眠对AD和PD患者认知及运动功能的安全性、可行性及初步疗效。

研究方法与流程

1. 受试者招募与筛选

• 样本量：22例患者（AD和PD各11例，男女比例8:3），年龄40-95岁。
  
• 纳入标准：
  
  • 临床痴呆评分（CDR）0.5-2分（轻度认知障碍至中度痴呆）；
    
  • 影像学确认海马（AD）或黑质（PD）病理标志物；
    
  • 排除血管性痴呆、严重抑郁或其他脑部病变。
    
• 筛查方法：
  
  • 快速痴呆评定量表（QDRS）、蒙特利尔认知评估（MoCA）、RBANS神经心理测试；
    
  • 脑MRI（含海马体积、动脉自旋标记灌注成像ASL）及脑脊液生物标志物检测。
    

2. 超声干预方案

• 设备与参数：
  
  • 使用DWL Doppler Box X超声仪，2 MHz探头（功率520 mW/cm²，低于FDA安全阈值750 mW/cm²）；
    
  • 双侧靶向：AD患者瞄准海马，PD患者瞄准黑质。
    
• 导航技术：
  
  • MRI-多普勒联合引导：通过颞骨窗（temporal window）定位后脑动脉，利用OsiriX软件三维标定探头位置。
    
• 干预流程：
  
  • 每周1次、每次1小时，共8次治疗；
    
  • 治疗期间鼓励自然睡眠，必要时舌下给予右美托咪定（dexmedetomidine）诱导慢波睡眠。
    

3. 评估指标

• 主要终点：
  
  • 认知功能：MoCA、RBANS总分及子领域（记忆、注意力等）；
    
  • 运动功能：9孔 pegboard 测试（9-HPT，精细运动）、25英尺步行测试（T25-FW，粗大运动）。
    
• 影像学分析：
  
  • 2例患者接受治疗前后ASL-MRI，量化靶区脑灌注变化。
    

研究结果

1. 安全性与可行性

• 所有患者耐受治疗，无不良反应；
  
• 后脑动脉成功靶向率达100%，证实导航技术可行性。
  

2. 认知功能改善

• 整体稳定性：95.5%患者CDR评分稳定；
  
• 显著改善者：
  
  • 27.3%患者RBANS总分提高（如记忆指数提升≥10%）；
    
  • 31.8%患者MoCA评分改善；
    
  • 62.5%患者至少一项认知指标提升且无矛盾数据。
    

3. 运动功能变化

• 精细运动：90.5%患者稳定，4.5%改善；
  
• 粗大运动：77.3%患者稳定，9.1%改善。
  

4. 影像学证据

• ASL-MRI显示，1例AD患者双侧海马灌注增加150%，提示超声可能增强局部血流。
  

结论与价值

科学意义
1. 机制假说：超声可能通过机械效应分解斑块，或通过调节脑血流（如ASL所示）促进清除；
2. 技术突破：首次将MRI-多普勒导航用于神经退行性疾病的超声靶向治疗。

临床应用潜力
- 为AD/PD提供非药物干预新选择；
- 未来可结合超声靶向递送神经营养因子或干细胞。

局限性
- 样本量小、无对照组；
- 长期疗效需追踪。

研究亮点

1. 创新方法：融合慢波睡眠调节与精准超声靶向；
   
2. 跨学科技术：整合神经影像、超声工程及临床神经学；
   
3. 转化价值：为超声神经调控（neuromodulation）在痴呆治疗中的应用提供首个临床框架。
   

附注
研究中14例患者联合使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其协同效应需进一步析因分析。动物实验已提示超声可促进淀粉样蛋白清除（Leinenga & Götz, 2015），本研究为其临床转化奠定基础。