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人类大脑皮质相似性网络的终身发育模式解析
作者与机构
本研究由Xinyuan Liang、Lianglong Sun、Mingrui Xia等来自北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室、北京大学IDG/McGovern脑研究所、郑州大学第一附属医院等43家机构的联合团队完成，通讯作者为北京师范大学的Yong He教授。论文于2025年10月1日发表在期刊*Neuron*（第113卷，1-21页）。
学术背景
科学领域：本研究属于神经发育学与脑网络科学交叉领域，聚焦大脑形态测量网络（morphometric similarity networks）的终身发育模式。
研究动机：尽管既往研究揭示了大脑局部形态（如皮质厚度、表面积）的发育规律，但跨脑区的形态相似性网络如何随年龄变化尚不明确。此类网络能反映脑区间的结构协同性，并与功能连接、基因表达相关。然而，现有研究存在样本量小（通常<2000）、年龄覆盖不全（如缺乏婴幼儿数据）或方法不一致等问题，导致结论矛盾。
研究目标：
1. 绘制0-80岁人类大脑形态测量网络的终身发育轨迹；
2. 解析网络发育与功能连接、代谢及基因表达的关联；
3. 建立基于形态网络的个体化评估模型，用于脑疾病（如阿尔茨海默病、抑郁症、自闭症）的异常检测。
研究流程与方法
1. 数据收集与预处理
- 研究对象：纳入33,937名健康受试者（0-80岁），来自全球141个影像中心，涵盖结构MRI（sMRI）、静息态功能MRI（fMRI）、PET代谢数据及转录组数据。
- 质量控制：采用严格标准排除低质量影像，最终保留33,937例sMRI数据（用于形态网络分析）、32,887例sMRI-fMRI配对数据（用于功能耦合分析）、165例PET代谢数据及6例死后脑组织基因表达数据。
- 特征提取：从sMRI中计算5种皮质形态特征：皮质厚度（cortical thickness, CT）、表面积（surface area, SA）、灰质体积（gray matter volume, Vol）、平均曲率（mean curvature, MC）和沟深（sulcal depth, SD）。
2. 形态测量网络构建
- 方法创新：采用形态逆散度法（MIND, morphometric inverse divergence），通过多元特征分布差异量化脑区间的形态相似性，生成318×318的个体化网络。相比传统方法，MIND具有更高的生物学效度与技术稳定性。
- 网络指标：计算全局方差、全局均值、模块化（modularity）、小世界属性（small-worldness）及区域形态相似性强度（morphometric similarity strength, MSS）。
3. 发育建模与统计分析
- 模型构建：使用广义加性模型（GAMLSS）拟合网络指标的年龄变化曲线，控制性别、扫描站点等混杂因素。
- 分层分析：
- 全局水平：分析网络整体拓扑属性的年龄变化；
- 细胞构筑类别水平：将皮质分为7类（如初级感觉区、联合皮层等），比较类内/类间连接的发育差异；
- 区域水平：绘制MSS的终身发育图谱，通过主成分分析（PCA）提取主导发育轴。
4. 多模态关联分析
- 功能耦合：计算形态网络与功能网络的边缘相关性，揭示结构-功能协同发育规律；
- 代谢关联：利用PET数据（ aerobic glycolysis, AG; 脑葡萄糖代谢率CMRGlc等）分析代谢需求与形态网络的时空关联；
- 基因表达：通过偏最小二乘回归（PLS）将区域MSS发育速率与Allen人脑图谱的转录组数据关联，筛选关键基因通路。
5. 临床应用验证
- 疾病队列：纳入1,202例患者（阿尔茨海默病180例、抑郁症622例、自闭症400例），基于健康人群的发育模型计算个体偏离值（z-score），评估疾病特异性网络异常。
- 机器学习：使用支持向量回归（SVR）预测临床症状（如MMSE评分、抑郁量表）。
主要结果
1. 形态网络的终身发育轨迹
- 全局变化：
- 网络方差在13.9岁达峰（95%CI: 12.5–15.7），提示早期发育中脑区形态分异增强；
- 全局均值在12.4岁最低（95%CI: 10.8–13.7），反映形态分化在青春期初期最显著。
- 拓扑优化：模块化与小世界属性在30岁后达峰，显示网络分离-整合平衡的持续完善。
2. 细胞构筑特异性发育
- 感觉皮层（如视觉区）：形态相似性随年龄下降，分化增强；
- 边缘旁皮层（如岛叶、扣带回）：相似性持续增加至成年，可能与晚期髓鞘化有关；
- 联合皮层（如前额叶）：始终维持枢纽角色（hub regions），支持高阶认知功能的稳定性。
3. 多模态关联证据
- 功能耦合：青春期早期（12.3岁）达峰后下降，感觉区耦合强于联合区（r = -0.29至-0.50, p<0.05），提示后者功能可塑性更高；
- 代谢需求：形态相似性与有氧糖酵解（AG）显著相关（r = 0.30–0.61），联合皮层的高代谢需求支撑其网络枢纽性；
- 基因基础：MSS发育速率与突触信号（如SYN1）、神经投射发育相关基因（如ROBO2）表达显著关联（PLS第一组分解释方差20.8–48.7%）。
4. 临床应用价值
- 疾病异质性：71%的阿尔茨海默病患者至少存在一项网络指标极端偏离（|z|>2.6），而抑郁症和自闭症患者的偏离更分散；
- 预测效能：网络偏离模式可预测阿尔茨海默病的MMSE评分（r=0.37, p<0.001）及抑郁症症状严重度（r=0.11, p=0.007）。
结论与意义
- 科学价值：首次系统刻画了人类形态测量网络的终身发育蓝图，揭示了感觉-联合皮层的分化发育规律，为脑网络演化理论提供了结构基础。
- 应用价值：建立的基于形态网络的个体化评估模型（normative models）为脑疾病提供了定量生物学标记，推动了精准医学发展。
- 跨学科启示：通过整合影像、代谢与基因数据，阐明了网络发育的多层次生物学机制。
研究亮点
- 大规模数据：覆盖0-80岁的33,937例样本，迄今最全面的形态网络发育研究；
- 方法创新：MIND算法提升了网络构建的可靠性，GAMLSS模型优化了非线性发育建模；
- 多模态验证：首次将形态网络发育与功能、代谢、基因数据系统关联；
- 临床转化：网络偏离模型在神经退行性疾病中展现出较高敏感性。
其他价值
研究团队公开了代码与部分数据（Zenodo: 10.5281/zenodo.15662487），促进了方法复用。专利（202411715325.8）涵盖了MIND算法的临床应用。