关于LDL-C/HDL-C比值与中国高血压患者首发脑卒中风险关联的前瞻性队列研究报告
一、 研究作者、机构与发表信息 本研究由南昌大学第二附属医院心血管病防治中心、江西省心血管疾病临床医学研究中心的曹宇、吴梅慧（并列第一作者）、朱灵娟、王涛、张玮芳（通讯作者）、周薇（通讯作者）、鲍慧慧、程晓曙等研究者共同完成。研究成果以题为“Association between LDL-C/HDL-C Ratio and First Stroke in Hypertensive Patients: A Prospective Cohort Study”的原创研究论文形式，于2025年9月11日发表在开放获取期刊 Frontiers in Endocrinology 上。文章的引用编号为：Yu C, Wu M, Zhu L, Wang T, Zhang W, Zhou W, Bao H and Cheng X (2025). Association between LDL-C/HDL-C Ratio and First Stroke in Hypertensive Patients: a Prospective Cohort Study. Front. Endocrinol. 16:1657213. doi: 10.3389/fendo.2025.1657213。
二、 研究背景与目的 本研究属于心血管疾病流行病学与预防医学领域，核心关注点是高血压人群的脑卒中一级预防。脑卒中是全球范围内致残和死亡的首要原因，在中国的发病率和患病率持续上升，构成重大的公共卫生挑战。高血压是脑卒中最重要的危险因素之一。然而，传统危险因素并不能完全解释脑卒中的发生风险，因此，识别可干预的、新的风险标志物对于优化高血压患者的卒中预防策略至关重要。
近年来，越来越多的证据表明，低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）与高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）的比值（LDL-C/HDL-C Ratio）是动脉粥样硬化性心血管疾病风险的一个新指标。该比值不仅反映了脂蛋白稳态，也与心血管事件风险显著相关。具体而言，高水平的LDL-C是明确的缺血性脑卒中风险因素，而低水平的HDL-C则独立影响脑血管疾病的预后。然而，针对高血压这一特定高危人群，LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中风险之间的关联证据尚有限。为了填补这一知识空白，本研究旨在评估中国高血压患者中LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中风险之间的关联，旨在为脑卒中的预防策略和临床综合管理提供循证依据。
三、 研究设计与详细流程 本研究是一项基于“中国高血压登记研究”（Chinese Hypertension Registry Study，注册号：ChiCTR1800017274）的前瞻性队列研究。该登记研究是一项于2018年3月在中国江西省婺源县启动的真实世界、多中心、观察性研究。
1. 研究对象纳入与排除： 初始共纳入14,234名高血压患者（年龄≥18岁，定义为坐位静息血压≥140/90 mmHg或正在服用降压药物）。研究团队通过一系列严格的排除标准筛选出最终的分析人群： * 排除已有脑卒中病史的患者（n=984）。 * 排除正在使用降脂药物的患者（n=343）。 * 排除HDL-C或LDL-C数据缺失者（n=7）。 * 排除腰围数据缺失者（n=2）。 * 排除吸烟史数据缺失者（n=4）。 * 排除失访者（n=1）。 最终，共有12,893名基线无脑卒中的高血压患者被纳入最终分析。所有参与者均签署了知情同意书，研究遵循《赫尔辛基宣言》并获得相关伦理委员会批准。
2. 基线数据收集： 由经过培训的研究人员按照标准操作规程收集数据，内容包括： * 人口学与病史： 年龄、性别、吸烟史、饮酒史、疾病史（糖尿病、冠心病、心房颤动等）、用药情况（降压药、降糖药、抗血小板药等）。 * 人体测量学指标： 身高、体重、腰围，并计算体重指数（Body Mass Index, BMI）。 * 血压测量： 使用欧姆龙电子血压计，休息5分钟后，连续测量三次右臂血压，取平均值。 * 饮酒与吸烟定义： 饮酒状态分为从不、既往、当前饮酒者，并按饮酒量细分。吸烟状态分为从不（一生吸烟<100支）、既往（一生吸烟≥100支但基线时已不吸）、当前吸烟（过去30天内吸烟）。 * 血液生化检测： 采集空腹8-12小时后的血样。使用全自动临床分析仪测量空腹血糖（Fasting Plasma Glucose, FPG）、同型半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）、甘油三酯（Triglycerides, TG）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、HDL-C和LDL-C。使用CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR），并定义慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）为eGFR <60 mL/min/1.73 m²。血脂异常根据中国标准定义。
3. 结局评估： 研究的首要结局是首发症状性非致死或致死性脑卒中（不包括蛛网膜下腔出血和亚临床卒中）。结局信息的采集通过面对面问卷、家访或电话访谈进行初步收集，随后通过医院信息系统、国家健康信息平台或国家基本医疗保险系统进行核实，以确保对全队列脑卒中事件的完整捕获。所有疑似脑卒中病例均由终点判定委员会（由神经科、神经外科、心脏科、心血管外科和公共卫生专家组成）根据预定的诊断标准进行最终裁定。
4. 统计分析流程： * 基线特征描述： 连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数（百分比）表示。按LDL-C/HDL-C比值四分位数分组比较基线特征。 * 关联性分析： 采用Cox比例风险回归模型评估LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中的关联，计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）。构建了三个逐步调整的模型：模型1未调整任何协变量；模型2调整了性别和年龄；模型3进行了全面调整，协变量包括性别、年龄、BMI、腰围、收缩压、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、eGFR、同型半胱氨酸、吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常、CKD、冠心病、心房颤动、抗血小板药物、降压药、降糖药。协变量选择基于临床重要性、单变量分析中的统计学显著性以及混杂效应估计值变化是否超过10%。所有方差膨胀因子均小于5，比例风险假设通过Schoenfeld残差检验验证。 * 剂量反应关系： 采用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）平滑的广义加性模型，评估LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中之间的剂量反应关系。 * 亚组分析： 为了评估潜在效应修饰，在不同亚组（性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、糖尿病、血脂异常）中分析LDL-C/HDL-C比值（每增加1单位）对首发脑卒中风险的影响，并通过交互作用P值进行检验。为控制整体I类错误，使用Bonferroni方法进行多重检验校正。 * 软件： 所有统计分析使用R软件（3.3.1版）和EmpowerStats软件（2.17.8版）完成，采用双侧检验，P值<0.05认为有统计学意义。
四、 主要研究结果 1. 基线特征： 共纳入12,893名高血压患者，平均年龄63.7±9.5岁，男性占46.5%。按LDL-C/HDL-C比值四分位数分组显示，比值较高的患者更可能为年轻、女性，具有更高的BMI、腰围、舒张压、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯水平，当前吸烟率、糖尿病患病率、降压药和降糖药使用率更高，eGFR较低，而当前饮酒率和心房颤动患病率较低。收缩压、CKD、冠心病、抗血小板药物使用率在各组间无统计学差异。
2. LDL-C/HDL-C比值与脑卒中的关联： 经过平均3.9年的随访，共发生了531例首发脑卒中事件。 * 剂量反应关系： 限制性立方样条分析结果显示，LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中风险之间存在正向线性关联。 * 连续变量分析： 在完全调整的模型（模型3）中，LDL-C/HDL-C比值每增加1个单位，首发脑卒中风险增加43%（HR=1.43， 95% CI: 1.22–1.67）。 * 分类变量分析： 与比值处于第一四分位数（Q1）的患者相比，处于第二（Q2）、第三（Q3）和第四（Q4）四分位数的患者，首发脑卒中的风险比分别为1.32（95% CI: 1.03, 1.70）、1.49（95% CI: 1.14, 1.96）和1.94（95% CI: 1.45, 2.59），趋势检验P值<0.001，表明风险随比值升高而显著增加。与Q1-Q2合并组相比，Q3和Q4组的风险比分别为1.28和1.64。
3. 亚组分析结果： 亚组分析显示，LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中的正向关联在以下亚组中保持一致：性别（男 vs. 女）、年龄（<65岁 vs. ≥65岁）、BMI（<24 vs. ≥24 kg/m²）、吸烟状态（从不、既往、当前）、糖尿病（无 vs. 有）、血脂异常（无 vs. 有），交互作用P值均无统计学意义。然而，研究发现LDL-C/HDL-C比值与饮酒状态之间存在显著的交互作用（交互作用P值=0.024）。与从不饮酒者相比，该比值与首发脑卒中的正相关关系在既往饮酒者和当前饮酒者中更强（HR分别为1.56和1.76）。这表明饮酒行为可能会放大高LDL-C/HDL-C比值带来的脑卒中风险。
五、 研究结论与价值 本研究得出结论：在中国无卒中史的高血压患者中，升高的LDL-C/HDL-C比值与首发脑卒中风险增加独立相关，且这种关联呈线性剂量反应关系。在全面调整了传统心血管风险因素和其他潜在混杂因素后，该关联依然稳健。特别值得注意的是，这种关联在当前饮酒者中更为显著。
本研究具有重要的科学价值与应用价值： 1. 提供了新的风险预测工具： 研究证实，与单独使用LDL-C或HDL-C相比，LDL-C/HDL-C比值作为一个综合反映致动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化脂蛋白平衡的指标，在高血压人群的脑卒中一级预防中具有潜在的临床应用价值。 2. 强调了特定人群的风险管理： 研究首次在严格排除既往卒中史的大型高血压队列中，揭示了LDL-C/HDL-C比值与脑卒中事件的连续线性关联，并明确了饮酒是该关联的重要效应修饰因子。这提示临床医生在管理高血压患者时，不仅要关注血压控制和单独的血脂水平，还应将LDL-C/HDL-C比值纳入风险评估体系，并对饮酒的高血压患者给予更严格的血脂比值管理和戒酒建议。 3. 为精准预防提供依据： 研究结果支持在高血压治疗策略中整合血脂比值管理和血压控制，有助于制定更个体化、更精准的脑卒中预防策略。
六、 研究亮点 1. 研究设计严谨： 采用前瞻性队列研究设计，因果推断能力强。研究对象基线无卒中史，专注于“首发”脑卒中，专注于一级预防。 2. 样本量大且数据质量高： 基于大规模的中国高血压登记研究，最终纳入近1.3万名患者，统计效能高。数据收集规范，结局事件通过多重渠道核实并由专家委员会裁定，减少了信息偏倚。 3. 分析方法全面： 不仅使用多变量Cox回归，还采用了限制性立方样条分析验证剂量反应关系，并通过详尽的亚组分析探索了效应修饰，特别是发现了与饮酒的显著交互作用。 4. 明确的临床意义： 研究结果直接指向一个易于临床检测的指标（LDL-C/HDL-C比值），并识别出一个可改变的行为因素（饮酒），为临床实践提供了清晰、可操作的干预靶点。 5. 聚焦中国人群： 研究基于中国农村高血压人群，其发现对于制定符合中国国情的心脑血管疾病防治策略具有重要参考价值。
七、 其他有价值的补充 研究在讨论部分对比了既往相关研究，指出本研究结果与部分研究一致，但也存在差异（如与基于英国生物银行数据库的研究结论不同），并分析了可能的原因（如研究人群特征不同）。同时，作者也客观指出了本研究的局限性：依赖于基线单次血脂测量而非动态监测；尽管进行了广泛调整，仍可能存在未被测量的混杂因素；研究人群局限于江西省农村地区的高血压患者，结果外推到城市或其他地区人群时需要谨慎。这些坦诚的讨论增强了研究的科学严谨性，并为未来研究方向（如开展多中心城乡比较研究以验证结果）提供了思路。