论文简介：

本文是一篇发表于*Clinical Neurology and Neurosurgery*期刊（2024年，第236卷）的综述文章（Review Article）。作者为Ye Wang（王烨，浙江中医药大学第二临床医学院；浙江省肿瘤医院/中国科学院大学附属肿瘤医院精神科）、Yuhan Zhang（张雨涵，浙江中医药大学第二临床医学院）和Enyan Yu*（虞恩延*，通讯作者，浙江省肿瘤医院/中国科学院大学附属肿瘤医院精神科）。论文于2023年11月28日在线发表。文章的主题是基于A/T/(N)研究框架，利用靶向淀粉样蛋白β（Amyloid-β, Aβ）和Tau蛋白的正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）成像技术，对阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）进行鉴别诊断。

主要内容阐述：

一、 研究背景与目的 本文的核心主旨在于系统梳理并阐述，如何依据国际通用的A/T/(N)生物学研究框架，联合应用靶向Aβ和Tau蛋白的PET显像技术，以提高AD的诊断准确率，并有效区分AD与其他常见的神经退行性疾病。AD是最常见的老年性神经退行性疾病，其主要病理特征为脑内细胞外Aβ斑块的异常沉积和细胞内过度磷酸化Tau蛋白形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）。然而，AD临床表现复杂，常规神经影像学检查仅能发现大脑宏观结构和代谢改变，无法直接显示Aβ和Tau病理。此外，许多非AD痴呆（如路易体痴呆、额颞叶痴呆等）也可能伴随Aβ或Tau蛋白沉积，使得临床鉴别诊断困难。因此，能够无创、可视化地在活体内检测AD特异性病理改变的分子影像学技术，尤其是靶向Aβ和Tau的PET显像，成为近年来的研究热点。本文旨在综述相关PET示踪剂的进展，并详细论证在A/T/(N)框架下，联合应用Aβ-PET与Tau-PET如何优化AD的诊断与鉴别诊断流程。

二、 AD与非AD痴呆的病理生理学差异 文章首先从病理基础入手，强调了AD与其他痴呆在蛋白质沉积模式上的根本不同。AD的病理进程遵循特定的空间扩散规律：Aβ沉积遵循Thal分期，从新皮质逐步向皮质下、脑干和小脑扩散；而Tau蛋白形成的NFTs则遵循Braak分期，在无症状期（I-II期）主要局限于内嗅皮层，轻度认知障碍期（III-IV期）扩展至海马CA1区，至重度痴呆期（V-VI期）广泛分布于颞叶及新皮质各区域。AD相关的Tau蛋白主要为3R和4R亚型的混合形式。文章指出，Aβ与Tau病理可能具有协同作用。

相比之下，其他痴呆的病理蛋白构成不同： * 路易体痴呆（Dementia with Lewy Bodies, DLB）和帕金森病痴呆（Parkinson‘s Disease Dementia, PDD）：核心病理是α-突触核蛋白（α-synuclein）沉积形成的路易小体。尽管部分患者也可能伴有Aβ和Tau沉积，但模式与AD不同。例如，DLB患者比PDD患者有更广泛的Aβ斑块累积和稍严重的Tau病理。 * 额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）：病理更为复杂，主要涉及额叶和/或颞叶神经元，蛋白质聚集与TDP-43、肉瘤融合蛋白（FUS）或Tau蛋白有关。其中，与FTD相关的Tau蛋白形成的是直丝（straight filaments），而非AD中的配对螺旋丝（paired helical filaments）。少数FTD病例还可能合并其他病理改变，如皮质基底节变性（CBD）和进行性核上性麻痹（PSP）。

这部分论述为后续讨论PET示踪剂在不同疾病中的结合差异奠定了病理学基础，明确了鉴别诊断的必要性和理论依据。

三、 靶向Aβ与Tau的PET示踪剂在AD诊断中的应用 文章系统回顾了目前已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准或在研的PET示踪剂。 * Aβ靶向示踪剂：主要介绍了三种FDA批准的显像剂：18F-氟他莫醇（18F-flutemetamol）、18F-氟比他班（18F-florbetapir）和18F-氟贝他苯（18F-florbetaben）。文章引用了多项与尸检病理对照的研究数据，证明了这些示踪剂诊断AD具有较高的敏感性和特异性（例如，18F-氟贝他苯的敏感性和特异性分别为97.9%和88.9%）。其中，18F-氟比他班和18F-氟贝他苯的特异性被认为最高。研究还发现，Aβ的沉积模式（从局部到弥漫）与认知功能从正常到轻度认知障碍再到AD的临床进程相关，遵循Thal淀粉样蛋白分期。 * Tau蛋白靶向示踪剂： * 第一代示踪剂：以18F-氟他西吡（18F-flortaucipir，又称AV-1451） 为代表，于2020年获FDA批准。其在Braak V-VI期（重度AD）具有很高的敏感性（92.3–100%），但在Braak早期阶段（II-IV期）的识别能力下降。其结合模式与Braak分期高度对应，从内嗅皮层开始，逐步扩展至整个内侧颞叶、外侧颞叶、枕叶视觉皮层，最终至整个新皮质。其标准摄取值比（SUVR）与认知评估分数显著负相关。但其局限性在于对轻度AD的亲和力有限，且存在不可预测的脱靶结合。 * 第二代示踪剂：为了克服第一代示踪剂的局限性，新一代示踪剂如18F-PI2620和18F-MK6240被开发出来。文章特别强调了18F-MK6240的优势：它是一种高选择性、亚纳摩尔级亲和力的PET示踪剂，不仅能显著识别Braak V-VI期的严重Tau沉积，还能有效识别Braak I-IV期的轻度至中度沉积，因此可用于临床前和症状早期个体的检测。研究表明，与第一代示踪剂相比，第二代示踪剂在检测非AD痴呆中的Tau蛋白方面更具优势。

本部分的综述为读者提供了当前可用的分子影像工具全景，并指出了技术发展的方向，即向更高敏感性、更高特异性的第二代Tau示踪剂演进。

四、 基于A/T/(N)研究框架的靶向PET联合诊断策略 这是本文的核心论证部分。文章详细阐释了2018年提出的A/T/(N)研究框架，其中A代表Aβ病理，T代表Tau病理，(N)代表神经变性或神经元损伤。在此框架下： * Aβ阳性（A+）是诊断AD连续谱系（从临床前到痴呆）的必要条件。 * A+T-可能代表AD的早期病理标志。 * A+T+则可诊断为AD。 * 与临床认知状态关系更密切的是T状态和(N)状态（通常用磁共振成像评估脑萎缩）。

文章引用了多项研究，论证了在此框架下联合应用Aβ-PET与Tau-PET的价值： 1. 定义AD的PET特征：基线时，AD的PET特征被定义为皮层淀粉样蛋白负荷阳性（A+），同时Tau示踪剂在内嗅皮层以及至少一个其他特定区域（如杏仁核、海马旁回、梭状回）的结合增加。不符合此标准则倾向于非AD病理。 2. 揭示病理演变关系：研究表明，在A+的个体中，Tau-PET信号（如18F-氟他西吡的SUVR）随着临床进展而显著增加，而在认知正常的A-老年个体中则无此现象。这支持了“Tau蛋白的积累可能依赖于Aβ的积累”这一观点。 3. 预测认知衰退：纵向研究发现，Tau蛋白沉积首先出现在颞叶，然后逐渐扩散到顶叶和额叶，此过程与认知能力下降显著相关。更重要的是，多项研究证实，靶向Tau-PET在预测认知功能变化方面优于靶向Aβ-PET。此外，Tau-PET联合评估皮层厚度是预测认知障碍患者认知变化的最佳组合。

这部分内容构建了全文的理论框架和核心逻辑：A/T/(N)框架为AD的生物学定义提供了标准，而Aβ-PET与Tau-PET是实现该框架中A和T状态精准评估的关键工具。它们的联合应用不仅能提高诊断准确性，还能对疾病进行分期并预测进展。

五、 Aβ-PET与Tau-PET在AD鉴别诊断中的价值 文章用了大量篇幅，结合具体研究数据，详细阐述了联合PET显像如何帮助区分AD与DLB、PDD、FTD等疾病。 * 鉴别DLB/PDD与AD：虽然DLB/PDD患者也可能出现A+或A+T+，但总体而言，其全局皮层Aβ负荷（如使用11C-PIB示踪剂）通常低于AD患者。更有鉴别意义的是，结合Aβ-PET（如18F-氟贝他苯）和Tau-PET（如18F-氟他西吡）发现，DLB患者在枕叶视觉皮层的SUVR比AD患者更明显，这为鉴别提供了线索。对于PDD，研究指出Aβ沉积较常见，而Tau沉积较少。联合多巴胺转运体（DAT）PET、Aβ-PET和Tau-PET可能有助于鉴别PDD、DLB和AD。 * 鉴别FTD与AD：绝大多数FTD患者没有Aβ沉积（A-），部分为T+（A-T+）。研究发现AD患者的淀粉样蛋白负荷显著高于FTD患者。第一代Tau示踪剂18F-氟他西吡对AD中配对螺旋丝形式的Tau结合强，而对FTD中常见的直丝形式Tau结合弱，这有助于鉴别。文章特别指出，第二代Tau示踪剂（如18F-MK6240）在鉴别AD或轻度认知障碍与FTD方面显示出更高的准确性（可达85–100%）。此外，18F-THK-5351等示踪剂在检测非AD痴呆的特异性Tau病理过程中也可能有优势。 * 鉴别其他Tau蛋白病：第二代示踪剂如3H-PI2620在AD、CBD和PSP患者大脑中的结合部位和密度不同（AD > CBD > PSP），表明其有助于区分这些疾病。

文章同时指出，对于某些疾病类型（如多系统萎缩、神经丝包涵体病等），仍需开发新的鉴别诊断工具。本部分通过大量的实例和对比数据，强有力地支持了文章的中心论点：基于A/T/(N)框架的Aβ-PET与Tau-PET联合应用，在AD的鉴别诊断中具有重要价值。

六、 结论、未来展望与论文价值 文章最后总结并展望未来。结论重申：在A/T/(N)研究框架下，联合靶向Aβ和Tau的PET检测可以进一步提高AD的诊断准确性。更重要的是，由于18F-氟他西吡和18F-MK6240等示踪剂的检测特性优势，这一框架在鉴别AD与DLB、PDD、FTD等常见神经退行性疾病方面可能更有益。作者赞同国际AD工作组（IWG）的建议，即未来的AD临床诊断模型应采用A/T/(N)框架，结合生物标志物阳性与认知障碍症状。

展望部分指出，AD发病机制复杂，联合Aβ-PET和Tau-PET的研究有助于分析其病理机制。随着第二代示踪剂的深入研究，有望在临床症状出现前更早地预测或识别AD（病理改变可早于临床症状20年），这对于早期干预意义重大。同时，文章也提到未来研究可探索其他影像学生物标志物，如区域脑灌注、功能连接（特别是海马结构）、铁死亡等。

本文的学术价值在于： 1. 系统性综述：全面、及时地汇总了Aβ和Tau蛋白PET显像剂的最新研究进展，特别是对比了第一代与第二代Tau示踪剂的优劣。 2. 框架性整合：成功地将分散的PET显像研究纳入统一的A/T/(N)生物学诊断框架进行论述，为读者提供了一个清晰、前沿的AD诊断与鉴别诊断的“路线图”。 3. 强调临床应用与鉴别价值：不仅关注AD本身的诊断，更花费大量笔墨，结合具体疾病和具体示踪剂的数据，深入探讨了PET在复杂痴呆鉴别诊断中的实际应用策略和潜力，具有很高的临床指导意义。 4. 指明方向：指出了当前鉴别诊断的盲区以及未来示踪剂开发（如针对TDP-43、FUS蛋白）和研究的方向，对后续研究具有启发作用。

本文是一篇信息密集、逻辑清晰、论证有力的高水平综述，为神经病学、老年医学及核医学领域的研究人员和临床医生理解与应用AD分子影像诊断技术提供了权威的参考。