本研究发表于《Stroke》期刊2026年1月第57卷第96-106页，是一项由Shadi Yaghi（布朗大学，通讯作者）领衔，联合来自全球35个中心（8个国家）的众多研究者共同完成的多中心国际回顾性观察性研究。研究的核心是通过大型临床队列，评估远端灌注受损的影像学生物标志物是否与症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（symptomatic intracranial atherosclerosis, sICAS）患者早期缺血性卒中复发风险增加相关。

该研究的学术背景植根于卒中预防领域。颅内动脉粥样硬化性狭窄是全球范围内，尤其是亚洲、黑人和西班牙裔人群中常见的卒中病因。在SAMMPRIS和VISSIT等关键临床试验中，尽管接受了强化内科治疗，仍有约7%的sICAS患者在90天内发生卒中复发。既往研究提示，sICAS所致缺血性卒中可能通过远端栓塞、穿支血管闭塞或严重狭窄导致的远端灌注受损（即血流动力学机制）等多种机制发生。特别是，血流动力学卒中作为一个新兴概念，被认为有助于风险分层和治疗试验设计。然而，优化内科治疗虽能稳定斑块、减少栓塞，却难以在急性期恢复严重狭窄远端的血流灌注。因此，识别并验证与灌注受损相关的生物标志物，对于预测高复发风险患者、并针对性地探索早期再灌注治疗的潜在价值至关重要。本研究旨在填补这一空白，具体目标是评估两种影像学指标——前循环分水岭梗死（anterior circulation borderzone infarct）和低灌注错配体积（hypoperfusion mismatch volume）——与90天内同侧缺血性卒中复发的关联。

本研究的工作流程清晰，分为数据收集、变量定义、患者筛选、分析策略及敏感性分析等多个环节。研究纳入了2019年1月至2026年6月期间，因sICAS（责任动脉为颅内椎动脉、基底动脉、颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1或M2段，狭窄程度50%-99%）住院且未接受一线血管内治疗的患者。患者从各中心的卒中登记处识别，并由研究者复核影像资料以确认狭窄程度及梗死灶位置符合标准。主要暴露变量为：1）基线影像（CT或MRI）上的前循环分水岭梗死模式；2）对于发病72小时内就诊且完成灌注成像的患者，计算在最大达峰时间延迟6秒阈值下的低灌注错配体积（低灌注体积减核心梗死体积），并根据约登指数将其二分类（≥10 mL vs. <10 mL）。主要结局是责任动脉供血区内的90天缺血性卒中复发，定义为新发或加重的神经功能缺损持续≥24小时（或<24小时但有新发或扩大的梗死影像证据）。研究收集了大量协变量，包括人口统计学、合并症、临床特征、影像学特征及治疗方案等。各中心研究者在入组前接受了标准化培训。数据管理采用个体复核与查询核对机制。在分析计划上，研究分别进行了两项主要分析：一项针对所有纳入患者评估分水岭梗死的作用，另一项针对完成灌注成像的亚组评估错配体积的作用。研究首先比较了基线特征，然后使用多变量Cox回归模型检验暴露变量与结局的关联，调整了单变量分析中与结局相关（P<0.1）的变量以及临床上重要的协变量。研究还进行了多项敏感性分析和交互作用检验，并采用了最小绝对收缩与选择算子（LASSO）惩罚回归模型来增强结果的稳健性。本研究没有发明新的实验方法或算法，但采用了大样本、多中心的国际真实世界队列设计，并综合运用了多种统计方法验证核心假设，这是其方法学的特点。

本研究得出了明确且重要的结果。首先，从2019年至2024年，研究共纳入2050例sICAS患者，其中1891例（去除了基线无梗死或仅后循环分水岭梗死的患者）纳入分水岭梗死分析，509例（占发病72小时内患者的29.3%）完成了灌注成像并纳入错配分析。在分水岭梗死分析队列中，患者平均年龄67.2岁，男性占54.7%，31.7%的患者存在前循环分水岭梗死，71.7%为重度（70%-99%）狭窄。接受双联抗血小板和强化他汀治疗的比例分别为75.8%和95.0%。在90天随访期内，共有174例（9.2%）患者发生同侧缺血性卒中复发，其中42.5%发生在7天内。单变量分析显示，分水岭梗死、高脂血症和重度狭窄与复发风险增加相关，而当前吸烟与风险降低相关。在多变量Cox回归分析中，调整了相关协变量后，前循环分水岭梗死的存在与90天复发风险显著相关（调整后风险比[aHR]=1.40， 95% CI 1.02-1.93， P=0.038）。敏感性分析将事件限制在影像学确认的复发，或仅分析前循环病变患者时，关联性依然存在或趋势一致。交互作用分析揭示了一个有趣的发现：分水岭梗死与复发风险的关联在50-69%的中度狭窄患者中更为显著（aHR=3.10），而在70-99%的重度狭窄患者中关联较弱（aHR=1.18， 交互作用P=0.026）。这提示在中度狭窄患者中，出现分水岭梗死可能意味着更不稳定或更依赖血流的病理生理状态。LASSO模型也识别出分水岭梗死是预测复发的重要变量之一。

其次，在灌注成像分析中，共有475例患者有错配体积数据。通过约登指数确定的最佳截断值为10 mL。单变量分析显示，低灌注错配体积≥10 mL与90天复发风险增加相关。多变量Cox回归分析在调整了高脂血症、卒中史、糖尿病、房颤以及分水岭梗死等协变量后，证实了这一关联（aHR=1.83， 95% CI 1.03-3.28， P=0.041）。同样，在限定了影像学确认事件或前循环病变的敏感性分析中，效应值保持稳定。此外，在对中心进行聚类调整后，该关联依然显著（aHR=1.95）。交互作用分析未发现错配体积对复发风险的影响在不同狭窄程度或是否合并房颤的患者中存在显著差异。LASSO模型也验证了错配体积是重要的预测因子。

基于上述结果，本研究得出的核心结论是：在接受强化内科治疗的症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者中，远端灌注受损的影像学生物标志物（无论是通过前循环分水岭梗死间接体现，还是通过灌注成像中的低灌注错配体积直接测量）与早期（90天内）缺血性卒中复发风险增加独立相关。这意味着，即使接受了当前指南推荐的最佳药物治疗，存在血流动力学障碍的患者仍然处于复发高风险中。这一结论具有重要的科学和应用价值。从科学角度看，它强有力地支持了“血流动力学卒中”这一概念在sICAS中的临床意义，阐明了灌注损伤在卒中复发机制中的作用，并为未来研究提供了可验证的生物标志物。从临床应用价值看，研究结果支持在临床实践中，对sICAS患者，尤其是伴有重度狭窄者，考虑进行灌注成像或仔细评估梗死分水岭模式，以识别高风险个体。更重要的是，本研究为未来的临床试验设计提供了关键依据：即这些生物标志物或可用于筛选复发风险可能高于早期再灌注治疗风险（如血管成形术或支架置入）的高危sICAS患者亚组，从而为在这类患者中重新评估早期再灌注治疗（如血管内介入）的获益与风险、开展精准的“治疗-诊断”一体化试验铺平了道路。

本研究的亮点在于其规模宏大、设计严谨、结论明确。其重要发现包括：1）在大规模、多中心、国际性真实世界队列中，验证了前循环分水岭梗死和低灌注错配体积（Tmax>6s， ≥10 mL）是sICAS患者早期卒中复发的独立预测因子。2）复发风险在即使接受高强度内科治疗的患者中依然存在，凸显了当前治疗在改善灌注方面的局限性。3）有趣地发现分水岭梗死与复发风险的关联在中度狭窄患者中更强，这提出了新的病理生理学假说。研究的创新性主要体现在研究设计上：它并非前瞻性随机试验，而是巧妙地利用了大量回顾性真实世界数据，通过标准化的数据提取和分析流程，高效地回答了一个关键的临床问题。其特殊性在于研究对象是全球范围内的sICAS患者，增强了结论的普适性。此外，研究采用了包括LASSO在内的多种统计方法进行交叉验证，并进行了详尽的敏感性分析和交互作用检验，使得结论更为可靠。

最后，研究也坦诚地指出了其局限性，包括回顾性观察性设计固有的偏倚、仅部分患者接受灌注成像可能的选择偏倚、缺乏核心实验室对影像的集中判读、各中心灌注软件不统一、以及一定比例的失访等。这些局限性为未来研究指明了改进方向，例如开展前瞻性研究、采用标准化影像处理核心实验室等。尽管如此，凭借其大样本量和国际多中心的特点，本研究为sICAS的血流动力学评估和风险分层提供了迄今为止最强有力的证据，必将对该领域的临床实践和未来研究方向产生深远影响。