阿尔茨海默病在眼中的表现：眼部改变与神经退行性变

作者及机构
本文由Daniel Romaus-Sanjurjo（1,*）、Uxía Regueiro（2,3,*）、Maite López-López（2,3）、Laura Vázquez-Vázquez（1）、Alberto Ouro（1）、Isabel Lema（2,3,4,‡）和Tomás Sobrino（1,‡）共同完成。研究团队来自西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉健康研究所（IDIS）的神经衰老研究组（NEURAL）和角膜神经退行性研究组（RENOIR），以及圣地亚哥德孔波斯特拉大学眼科与视光学系。论文于2022年2月24日发表在*International Journal of Molecular Sciences*（影响因子：5.923），题为《Alzheimer’s Disease Seen Through the Eye: Ocular Alterations and Neurodegeneration》。

研究背景与目标
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球主要的神经退行性疾病之一，但其早期诊断困难，常与其他类型痴呆混淆。目前诊断依赖认知测试、神经影像学和脑脊液（CSF）生物标志物分析，但这些方法侵入性强且成本高昂。近年来，研究发现眼睛作为中枢神经系统（CNS）的延伸，可能通过非侵入性检测反映AD的病理特征。本文综述了AD相关的眼部结构改变（如视网膜、角膜、晶状体）及眼液（如房水、泪液）中生物标志物的研究进展，旨在探讨眼部指标作为AD早期诊断工具的潜力。

主要观点与证据

1. 视网膜与视神经的病理改变

   • 结构变化：AD患者的视网膜神经纤维层（RNFL）和神经节细胞层（RGCL）厚度显著减少，尤其是黄斑区。光学相干断层扫描（OCT）显示，轻度认知障碍（MCI）患者RNFL变薄可预测AD转化风险（Ko et al., 2018）。
     
   • 蛋白沉积：部分研究发现AD患者视网膜存在β-淀粉样蛋白（Aβ）和磷酸化tau蛋白沉积，但动物模型（如APP/PS1转基因小鼠）结果不一致。例如，3xTg-AD小鼠视网膜中tau蛋白聚集早于脑部（Rodrigues-Neves et al., 2021）。
     
   • 血管异常：AD患者视网膜微血管密度降低，血流速度减慢，且与认知评分相关（Jiang et al., 2020）。
     

2. 泪液中的生物标志物

   • 泪液中Aβ42、总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平与AD严重程度正相关（Gijs et al., 2021）。此外，AD患者泪液特异性蛋白（如脂质运载蛋白-1）减少，而微RNA-200b-5p表达上调（Kenny et al., 2020）。
     

3. 角膜神经退化

   • 角膜共聚焦显微镜显示，AD患者角膜神经纤维密度和分支密度显著降低，且与认知功能评分相关（Ponirakis et al., 2019）。
     

4. 晶状体与房水/玻璃体的病理关联

   • 晶状体中Aβ40和Aβ42沉积与脑内水平相当（Goldstein et al., 2003）。玻璃体液（VH）中神经丝轻链（NFL）水平升高与AD认知衰退相关（Prakasam et al., 2021）。
     

争议与局限性
- 结果不一致性：视网膜Aβ/tau沉积在不同研究中差异较大，可能因样本处理（如抗体选择、尸检间隔时间）或动物模型局限性（如3xTg-AD小鼠性别差异）。
- 混杂因素：年龄相关性黄斑变性（AMD）或青光眼等眼部疾病可能干扰AD特异性改变的判定。
- 技术标准化不足：不同OCT设备参数或泪液采集方法影响结果可比性。

研究意义与价值
本文系统总结了眼部作为AD“窗口”的潜在价值：
1. 科学价值：揭示了AD在眼部的多维度病理表现，为神经退行性疾病的跨器官机制研究提供新视角。
2. 临床应用潜力：非侵入性眼部检测（如OCT、泪液分析）有望成为AD早期筛查工具，尤其适用于大规模人群筛查。
3. 治疗监测：眼表参数（如角膜神经密度）可能作为药物疗效的动态评估指标。

亮点
- 多结构整合分析：首次全面关联AD在视网膜、角膜、泪液及眼液的病理改变。
- 转化医学导向：提出从实验室发现到临床诊断的转化路径，如泪液生物标志物检测设备的开发（FLESS系统）。
- 争议点明确化：指出当前研究矛盾并呼吁统一实验标准（如AD患者纳入的认知评分阈值）。

未来方向
作者建议：
1. 开展前瞻性队列研究，验证眼部标志物对MCI向AD转化的预测效能；
2. 开发高灵敏度眼液检测技术（如纳米传感器）；
3. 探索眼部与脑部病理的分子交互机制（如Aβ通过视神经的传播路径）。

本文为AD的早期诊断提供了创新思路，但需通过跨学科合作解决技术标准化问题，以推动其临床应用。