这篇发表在《International Journal of Molecular Sciences》2025年第26卷的综述文章，主要作者是来自华中科技大学同济医学院同济医院神经内科及湖北省神经损伤与功能重建重点实验室的舒凡（Shu Fan）、王伟（Wei Wang）和郑小龙（Xiaolong Zheng）。文章题目为《Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of spinal cord injury: current status and perspective》（重复经颅磁刺激治疗脊髓损伤：现状与展望）。文章系统地回顾和探讨了重复经颅磁刺激在脊髓损伤治疗中的基础原理、潜在机制、临床疗效、新型刺激方案以及未来前景。
该论点建立在对现有研究的全面梳理之上，从基础研究到临床实践，文章将rTMS对SCI的干预归纳为四个核心的潜在机制层面，并基于这些机制总结了其临床疗效，最后指出了未来面临的挑战与有前景的联合治疗策略。
分论点一：rTMS通过多种机制促进脊髓损伤后神经回路的重建与功能恢复。 作者强调，脊髓损伤的核心病理机制是神经回路的破坏，因此治疗的主要策略在于重建和激活回路以恢复神经信号传输。rTMS作为一种非侵入性脑刺激技术，其脉冲磁场能够调节神经系统的功能或状态。文章从四个层面详细阐述了其潜在作用机制： 1. 在脊髓损伤层面：招募残留回路并重构受损回路。 rTMS可以促进皮质脊髓束（Corticospinal Tract， CST）轴突的活性依赖性再生和投射，激活脊髓固有神经元和回路。例如，在动物模型中，高频rTMS被证实能够增强CST轴突出芽和再生，形成新的中继回路。在临床研究中，rTMS治疗后患者表面肌电图（SEMG）和运动诱发电位（MEP）信号的改善，也间接支持了其对残留下行通路的增强作用。 2. 在损伤平面上方的皮层与回路层面：激活大脑皮层和皮质脊髓回路的重组。 SCI后，损伤平面上下的回路得以保留并可自发重组。神经可塑性被认为是活动依赖性的，rTMS作为外部刺激，可以通过改变皮层驱动和皮质脊髓通路，引导有益的适应性回路重组，从而避免导致神经病理性疼痛和痉挛的“适应不良”的可塑性。 3. 在损伤平面下方的运动神经元层面：调节兴奋性与抑制性输入的平衡。 运动功能的恢复依赖于对运动神经元的兴奋性输入，但过度活跃则导致痉挛。研究表明，rTMS可以上调5-羟色胺表达，增加对运动神经元的兴奋性输入；同时，也能通过上调钾-氯协同转运蛋白2（KCC2）和谷氨酸脱羧酶67（GAD67），增强抑制性神经递质GABA的合成，从而缓解痉挛。 4. 在微环境与细胞分子层面：改善微环境并增强神经元的固有再生能力。 SCI后功能恢复不佳与抑制性的微环境和神经元自身生长能力不足有关。rTMS被证明可以：A. 减轻星形胶质细胞和小胶质细胞的过度活化；B. 降低损伤部位炎症因子（如IL-1β, IL-6, TNFα）水平，促进抗炎因子IL-10表达；C. 上调与神经元存活、轴突再生和突触形成相关的蛋白，如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）、生长相关蛋白43（GAP-43）、突触后致密蛋白95（PSD-95）等，从而增强神经元的内在生长潜能。
分论点二：rTMS在改善SCI患者运动功能障碍、痉挛和神经病理性疼痛方面显示出积极的临床疗效。 基于上述机制，文章通过汇总和分析大量临床研究数据，总结了rTMS在SCI临床治疗中的效果。 1. 运动功能障碍： 针对不完全性脊髓损伤患者，对初级运动皮层（M1）施加rTMS，可以有效改善上下肢的运动功能。疗效评估指标包括美国脊髓损伤协会损伤分级、上肢/下肢运动评分、10米步行测试等。其机制可能与增加皮层兴奋性和脊髓内传出神经冲动的传递有关，这通过MEP、SEMG等神经电生理指标的改善得以证实。值得注意的是，rTMS作为辅助疗法与步态训练、肢体康复训练等结合时，往往能取得更佳的协同效果。 2. 痉挛： 痉挛是SCI后的常见并发症。多数研究采用高频rTMS刺激M1区，结果显示可以缓解痉挛（通过改良Ashworth量表等评估）并改善步态和日常生活能力。其潜在机制被认为是rTMS通过增加运动皮层兴奋性来调节皮质脊髓投射，进而影响脊髓节段的兴奋性。然而，关于其对脊髓兴奋性直接影响的电生理学研究结果存在异质性，部分研究未观察到脊髓兴奋性的即时改变，提示长期效应可能更为显著。 3. 神经病理性疼痛： 约40-50%的SCI患者受此困扰，且现有治疗效果有限。研究表明，rTMS（无论是刺激手部运动皮层、腿部运动皮层还是前额叶皮层）可以减轻神经病理性疼痛。其镇痛效应可能涉及：A. 改善M1和运动前皮层的超敏状态；B. 调节血清BDNF和NGF水平；C. 激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制过度炎症反应。尽管如此，rTMS的镇痛效果仍存在争议，部分研究发现其与假刺激组无显著差异，但可能在抗伤害感受、抗焦虑和抗抑郁方面发挥作用。因此，需要更深入的研究来全面评估其疗效和机制。
分论点三：以间歇性θ爆发式刺激和配对关联刺激为代表的新型刺激方案，为优化rTMS疗效提供了更多可能。 文章介绍了两种基于rTMS原理优化而来的新型神经调控方案： 1. 间歇性θ爆发式刺激（intermittent theta-burst stimulation， iTBS）： 这是一种模拟海马θ节律的刺激模式，由50Hz的脉冲丛以5Hz（200ms间隔）的节奏间歇性发放。与长时间持续刺激的cTBS产生长时程抑制样效应不同，iTBS能产生长时程增强样效应，且所需治疗时间更短。临床研究显示，iTBS能增加四肢瘫患者的皮层运动兴奋性，并在缓解神经病理性疼痛方面与常规rTMS效果相当甚至更优。 2. 配对关联刺激（paired associative stimulation， PAS）： 这是一种将TMS与周围神经刺激、经皮脊髓刺激或精准神经根刺激在特定时间窗内配对施加的方案。其理论基础是“尖峰时序依赖可塑性”，即当突触前动作电位在突触后动作电位之前精确发生时，能增强突触传递效能。PAS已被证明能有效增强皮质脊髓兴奋性，提升自主运动输出，并可能放大运动训练介导的恢复效果。例如，将皮层iTBS与腰神经根磁刺激结合，可以改善慢性SCI患者的神经传导和下肢运动功能。
分论点四：尽管前景广阔，但rTMS在SCI治疗中的应用仍面临诸多挑战，而将其与神经祖细胞移植等生物疗法联合，可能成为未来极具潜力的发展方向。 文章在最后部分客观指出了当前研究的局限性并展望了未来。 1. 当前挑战： 包括：A. 研究异质性高，样本量普遍较小，缺乏大型多中心随机对照试验来确证安全性和有效性；B. 刺激参数（频率、强度、部位、疗程）、动物模型、患者纳入标准、疗效评估方法各不相同，阻碍了研究结果的比较与整合，亟需优化和标准化方案；C. 对rTMS作用机制的研究仍需在皮层、神经回路、细胞和分子等多个层面进一步深化。 2. 未来前景与联合治疗： 鉴于单一疗法效果有限，联合治疗成为重要方向。文章特别重点探讨了rTMS与神经祖细胞（Neural Progenitor Cells， NPCs）移植联用的巨大潜力，并分析了其潜在的协同机制：A. 在促进再生方面协同： NPCs移植可延长损伤诱导的胚胎样转录生长状态，促进宿主轴突再生；rTMS则能增强宿主神经元的内在再生能力。B. 在结构整合与微环境改善方面协同： NPCs衍生的神经元可以与宿主整合形成突触连接，其衍生的胶质细胞可以支持神经元、减轻炎症和瘢痕；rTMS同样被证明能改善微环境、保护神经元。C. 在功能连接重建与神经调控方面协同： SCI后功能连接的恢复依赖于外源性调控。rTMS提供的神经调控，可以诱导皮层图谱变化，增强宿主轴突和NPCs移植物的活性依赖性可塑性，从而促进功能性连接的形成，并可能减少导致痉挛和疼痛的适应不良重组。尽管这一联合策略在机制上极具吸引力，但其具体实施方案和临床效果仍有待深入研究。
本综述的价值在于，它为神经科学、康复医学和生物工程领域的研究者与临床医生提供了一份关于rTMS治疗SCI的全面、系统且深入的“路线图”。它不仅整合了分散的基础与临床研究证据，清晰地勾勒出rTMS从分子细胞机制到临床功能改善的作用路径，还批判性地指出了当前研究范式的不足，并前瞻性地提出了具有坚实理论基础（如神经可塑性、回路重建、协同再生）的未来发展方向——尤其是与先进生物疗法的结合。因此，该文章不仅有助于推动rTMS治疗SCI的标准化和精准化临床应用，也为开发下一代神经修复与康复综合策略提供了重要的理论框架和思路启发。