作者与机构：本研究由南方医科大学珠江医院康复医学中心的蔡雨欣（Yuxin Cai）、段重阳（Chongyang Duan）、温书扬（Shuyang Wen）、凌志山（Zhishan Ling）、黄国志（Guozhi Huang）、邹积华（Jihua Zou）以及曾庆（Qing Zeng）共同完成。其中，蔡雨欣、段重阳和温书扬对研究工作贡献同等。通讯作者为黄国志、邹积华和曾庆。该研究于2025年发表于神经学领域的知名期刊《journal of neurology》第272卷，第779页。
学术背景：本研究属于神经科学与流行病学的交叉领域，聚焦于脑卒中（stroke）与认知及功能衰退（cognitive and functional decline）的纵向关联。尽管脑卒中是全球死亡和残疾的主要原因之一，并可能导致严重的认知障碍和功能残疾，但现有研究存在显著的局限性。大多数研究基于医院数据，缺乏对脑卒中发生前认知功能的系统评估，这导致难以区分认知下降究竟是由脑卒中事件本身引起，还是反映了正常的衰老过程或已有的亚临床血管病变。此外，既往研究多关注脑卒中后的认知变化轨迹，对不同国家、不同人群在脑卒中发生前后认知与功能变化的长期模式知之甚少。鉴于全球老龄化背景下，脑卒中及相关认知障碍带来的巨大疾病负担和经济负担，阐明这一轨迹对于制定针对性的预防和干预策略至关重要。因此，本研究旨在利用多个大型前瞻性队列（prospective cohort）的跨国数据，系统描绘和比较不同国家人群中，脑卒中发生前后认知与功能下降的轨迹，以填补这一关键的知识空白。
详细研究流程：本研究是一项基于国际多人群的队列研究，工作流程严谨且复杂，主要包括以下几个核心环节：
第一，数据来源与研究对象确定。研究团队整合了来自23个国家的四个具有全国代表性的纵向老龄化研究数据：中国的中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）、英国的英国老龄化纵向研究（English Longitudinal Study of Ageing, ELSA）、美国的健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）以及欧洲的健康、老龄化与退休调查（Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe, SHARE）。这些研究均采用协调一致的调查设计和认知功能评估方案，确保了数据的可比性。研究的纳入标准为参与基线调查并提供至少一次随访认知或日常生活活动能力（Activities of Daily Living, ADL）数据的个体。严格的排除标准包括：基线时有脑卒中病史、已诊断的记忆障碍或精神疾病、关键协变量（如性别）数据缺失、以及缺乏后续认知或ADL结果数据。经过筛选，最终纳入分析的参与者总数为30，607人，其中在随访期间首次发生脑卒中（incident stroke）的参与者为2，106人。
第二，关键变量的定义与测量。 1. 认知评估：研究评估了三个核心认知领域：记忆、执行功能和定向力。具体测试包括：10个不相关词语的即时与延迟回忆（评估记忆）；询问当前年、月、日和星期几（评估定向力）；以及执行功能任务（各队列略有不同，如倒数、连续减7、动物命名流畅性、图形临摹等）。为了便于跨队列和跨认知领域的比较，研究人员将各测试的原始分数在基线（首个测量时点）进行了标准化，转化为z分数。同时，计算了综合三个领域z分平均值得出的“全球认知指数”。 2. 功能残疾评估：通过询问参与者在六项基本日常生活活动（ADL，如行走、洗澡、穿衣等）和五项工具性日常生活活动（IADL，如做饭、理财、购物等）上是否需要帮助来计算总的功能限制得分，范围从0（无限制）到11（所有活动均需帮助）。据此将基线功能状态分为无限制、轻中度限制和严重限制三组。 3. 脑卒中事件的确定：脑卒中发生主要基于参与者自我报告的医生诊断。脑卒中的发生时间被估计为最近一次访谈（未报告卒中）到首次报告卒中访谈的时间间隔中点。 4. 协变量：分析中控制了可能混淆脑卒中与认知功能关系的多种因素，包括人口学特征（性别、年龄、教育、种族、同住状况）、健康行为（吸烟、饮酒）、身体指标（体重指数BMI）、慢性疾病史（高血压、血脂异常、糖尿病、癌症、肺部疾病、心脏病）以及抑郁症状。
第三，统计分析方法。本研究采用了两水平增长模型（two-level growth model）的线性混合效应模型来拟合纵向数据，核心模型包含基线时间、卒中后时间、卒中状态以及一个反映卒中急性事件的时变指标。该模型能够同时估计：所有参与者的基线前认知下降斜率；未来发生卒中者相对于未卒中者在卒中前的额外下降斜率（即卒中前的加速下降）；卒中事件带来的急性认知水平下降（即卒中后即刻的认知“跳跃式”下降）；以及卒中发生后的长期认知下降斜率变化。通过这一模型，研究人员得以精细刻画认知轨迹在卒中事件周围的动态变化。此外，研究采用随机效应模型（random-effects model）对四个队列的效应估计值进行荟萃分析（meta-analysis），以获得汇总结果。研究还进行了广泛的亚组分析和敏感性分析，以检验结果的稳健性，包括按年龄、性别、教育水平和慢性病数量进行分层分析，以及剔除复发性卒中（recurrent stroke）病例、纳入基线前有卒中史者等场景下的结果比较。
主要研究结果：本研究获得了多个层面具有重要科学价值的发现，数据详实，逻辑链条清晰。
首先，在脑卒中发生前，认知和功能衰退已经加速。与整个研究期间均未发生脑卒中的参与者相比，那些后来经历了首次脑卒中的个体，在卒中事件发生之前，其全球认知功能的年下降速度就显著更快。例如，在HRS队列中，卒中前认知年下降率为-0.127 SD/年，而未卒中组仅为-0.079 SD/年，调整协变量后，卒中前额外加速下降约为-0.048 SD/年。这一加速下降趋势在所有四个队列以及记忆、执行功能、定向力等各个认知领域均保持一致。同时，功能限制（ADL/IADL得分）的增加速度在卒中前也显著快于未卒中组（汇总分析显示卒中前年增加率为0.171分）。这一发现强烈提示，认知和功能的减退并非始于脑卒中事件本身，而是在卒中发生前数年就已启动，这可能是潜在的脑血管病变或其他卒中危险因素长期累积影响的结果。
其次，脑卒中事件本身会引发急性的认知和功能水平骤降。分析发现，在脑卒中发生时，患者的全球认知功能出现一个显著的即时下降。荟萃分析汇总的急性效应（acute effect）β值为-0.334 SD（95% CI -0.396至 -0.272）。这意味着，在调整了长期下降趋势后，卒中事件本身平均导致认知功能立即下降约三分之一的标准差。同时，功能限制得分也出现了更大幅度的急性增加（汇总β=0.720分），表明卒中事件直接导致了日常生活自理能力的急剧恶化。
第三，脑卒中发生后，认知功能的长期下降速度进一步加快。在经历了急性下降之后，卒中幸存者的认知功能并未进入平台期或缓慢恢复，而是进入了比卒中前斜率更陡的加速下降通道。荟萃分析显示，卒中后认知下降斜率比卒中前额外加快了-0.039 SD/年。尽管各认知领域（记忆、定向力、执行功能）均观察到下降趋势，但只有全球认知指数的加速下降达到了统计学显著性。功能残疾方面，卒中后的年增加率为0.038分，但未达到统计学显著性。
第四，复发性卒中是导致更严重衰退的关键因素。一项关键的敏感性分析显示，当从分析中排除那些在随访期间经历了复发性卒中的病例后，卒中前的认知加速下降幅度降低了13.79%，卒中事件的急性下降效应也降低了23.05%。这一结果清晰地表明，多次卒中事件会显著加剧认知损伤的严重程度和速度。
第五，卒中相关风险因素和社会因素也影响未卒中者的认知轨迹。在未发生脑卒中的个体中，分析证实血管性风险因素（如高血压、糖尿病）以及社会隔离（独居）均与更陡峭的认知功能下降相关。这一发现与已知的痴呆风险因素相吻合，并强调了这些因素在促进认知衰退方面的独立作用，无论是否发生临床脑卒中事件。
结论与价值：本研究通过综合分析四大洲的前瞻性队列数据，提供了强有力的证据表明，脑卒中与认知和功能能力的急性下降及持续加速衰退密切相关，且这一过程始于卒中发生之前，并在卒中后持续。这一发现具有重要的科学价值和临床实践意义。 从科学价值看，它革新了对脑卒中相关认知障碍病程的认识，明确了认知衰退是贯穿卒中前、中、后的一个连续动态过程，而非孤立的“卒中后遗症”。这挑战了传统上主要关注卒中后即刻损伤的观点，将研究视野扩展至卒中前的“沉默期”。研究强调了脑血管病理与认知衰退的深层联系，支持脑卒中与痴呆可能共享血管病理基础的观点，为理解血管性认知障碍（vascular cognitive impairment）的发生发展机制提供了重要流行病学依据。 从应用价值看，研究结论对临床和公共卫生具有明确的指导意义。它强调在脑卒中防治中需要采取多维度的、全程管理的策略：在预防层面，应更加重视卒中前的血管健康管理和认知监测，将预防窗口前移，识别并干预那些已出现认知加速下降但尚未发生卒中的高危个体，这可能对预防卒中和延缓痴呆都至关重要。在治疗与康复层面，临床决策和疗效评估应超越传统的生理指标（如神经功能缺损评分），将认知和功能结局作为核心评价指标纳入卒中诊疗体系。研究为预测卒中患者的长期认知和功能轨迹提供了参考模型，有助于临床医生、患者及家属建立更合理的预期，并制定个性化的长期康复与支持计划。在政策层面，研究结果凸显了在全球老龄化背景下，将认知健康整合到卒中防控和国家慢性病管理战略中的紧迫性。
研究亮点：本研究的突出亮点主要体现在以下几个方面： 1. 研究设计的创新性与高证据等级：首次利用多个大型、国家级、长期随访的前瞻性队列的协调数据，从真正意义上纵向描绘了卒中前后认知与功能的变化轨迹，克服了回顾性研究和横断面研究的局限性，提供了最高等级的人群研究证据。 2. 精细的轨迹建模：采用先进的增长混合模型，成功量化了卒中前加速下降、卒中急性下降、卒中后加速下降这三个独立的效应，对认知轨迹的动态刻画达到了前所未有的精细程度。 3. 跨国比较的广度：覆盖了亚洲（中国）、北美（美国）和欧洲（多国）的多样化人群，证实了卒中相关认知功能下降轨迹在不同地域和族群中存在一致性模式，增强了研究发现的普适性和说服力。 4. 对复发性卒中的深入洞察：通过敏感性分析，明确量化了复发性卒中对认知衰退的巨大附加危害，为二级预防（防止卒中复发）提供了强有力的数据支持。 5. 全面整合认知与功能结局：同时关注了认知功能和日常生活能力这两个相互关联但侧重点不同的核心结局，更全面地评估了脑卒中对患者整体健康和生活质量的影响。
其他有价值的发现：亚组分析提示，年龄较大（≥70岁）和合并多种慢性疾病的个体，在卒中前和卒中后的认知功能下降更为显著，这提示这些高风险亚群需要更密切的监测和更积极的干预。同时，研究也坦承了其局限性，如脑卒中基于自我报告可能存在误分类、缺乏卒中亚型和严重度等临床细节信息、以及部分认知测试可能存在天花板效应等，这些为未来的研究方向提供了清晰的指引。