这篇发表在《Polymers》期刊（2022年第14卷第9期，文章编号1672）的文档，题为“pH Responsive Polyurethane for the Advancement of Biomedical and Drug Delivery”。文章的作者是来自国际医药大学和马来亚大学的研究团队，主要作者包括Rachel Yie Hang Tan、Choy Sin Lee、Mallikarjuna Rao Pichika、Sit Foon Cheng 和 Ki Yan Lam。文章于2022年4月20日正式在线发表。
这是一篇关于pH响应性聚氨酯在生物医学和药物递送领域应用的综述论文。文章的核心目标是全面总结和评述近年来pH响应性聚氨酯材料的设计原理、响应机制及其在药物控释系统、生物传感器、表面生物材料等多个前沿生物医学领域的应用进展，并展望其未来发展趋势。
文档要点详细阐述如下：
一、 刺激响应性聚合物的背景与pH响应性聚合物的分类及机制
文章开篇首先构建了宏观的研究背景。刺激响应性聚合物，或称“智能聚合物”，能够对外部环境条件（如温度、pH值、光、氧化还原状态等）的变化产生可逆的物理或化学响应，这一特性使其在生物医学领域具有巨大潜力。文中特别强调了pH响应性聚合物的重要性，因为人体内不同组织和细胞器存在显著的pH梯度（例如，胃液pH~2，小肠pH~7.2-7.5，正常组织pH~7.0，肿瘤微环境pH~6.0-6.5），这为构建精准靶向的药物递送系统提供了天然的触发条件。
文章详细阐述了pH响应性聚合物的两大分类及其作用机制： 1. 含有可离子化基团的聚合物：通过在聚合物骨架中引入酸性（如羧酸、磺酸）或碱性（如胺类、吡啶衍生物）官能团。在特定pH下，这些基团会发生质子化或去质子化，改变聚合物的电荷密度，引起链间静电斥力的变化，从而导致聚合物网络的溶胀或收缩，实现药物的“释放”或“滞留”。例如，含羧酸基团（聚阴离子）的聚合物在高pH（如肠道环境）下去质子化，因静电排斥而溶胀释药；而含氨基（聚阳离子）的聚合物则在低pH（如肿瘤环境）下质子化，同样因静电排斥而溶胀释药。文中还特别提到了两性离子聚合物，其同时含有酸性和碱性基团，能够在更宽的pH范围内响应。 2. 含有酸不稳定键的聚合物：通过在聚合物主链或侧链中引入腙键、缩醛、亚胺、原酸酯等对酸敏感的化学键。这类聚合物在生理pH（~7.4）下相对稳定，但在酸性环境（如内涵体/溶酶体，pH~4.5-6.5）下，这些键会发生水解断裂，导致聚合物降解，从而实现药物的定点释放。这对于需要细胞内递送的化疗药物尤其重要。
文章通过表格（表1）系统梳理了近两年文献中报道的各类pH响应性聚合物，根据其响应机制（离子化或酸不稳定键）、具体官能团/键型、响应pH范围、聚合物类型及主要应用进行了归纳，清晰展示了该领域的研究热点和材料设计策略。
二、 聚氨酯（PU）作为生物医学材料的优势与合成路径演进
在介绍了通用pH响应性聚合物后，文章将焦点转向了聚氨酯（Polyurethane, PU） 这一特定材料。PU是一种由软段（多元醇）和硬段（多异氰酸酯）组成的嵌段共聚物，其独特的微相分离结构赋予了材料优异的机械性能、韧性和可调性。文章指出，PU已被证明具有良好的生物相容性、血液相容性和生物降解性，使其成为生物医学应用的理想候选材料，例如用于组织工程支架、植入体和控释系统。
文章进一步回顾了PU合成路径的演进，特别是向更绿色、更安全方向的发展： 1. 传统合成：基于多异氰酸酯（如MDI， TDI）与多元醇（如PCL， PEG）的反应。然而，芳香族异氰酸酯可能产生有毒降解产物，且异氰酸酯本身被列为潜在致癌物，其生产过程中使用的光气也带来环境和健康风险。 2. 新兴趋势： * 非异氰酸酯聚氨酯（NIPU）：为了克服传统PU合成的弊端，文章介绍了通过环状碳酸酯与二胺加成、环状氨基甲酸酯开环聚合等非异氰酸酯路线合成PU的方法，这些方法避免了异氰酸酯的使用，更为环保安全。 * 生物基多元醇：为应对石油资源枯竭，使用蓖麻油、大豆油等植物油衍生的多元醇来合成生物基PU，提高了材料的可持续性和生物降解性。
文章通过表格（表2）汇总了除pH响应外，其他类型的刺激响应性PU（如热响应、氧化还原响应、光响应、形状记忆等）及其在生物医学中的应用，并强调了进行生物相容性（如细胞毒性CCK8/MTT检测）和生物降解性（如在含酶PBS中的重量损失）评估的重要性。
三、 pH响应性聚氨酯的具体应用领域与最新研究进展
这是文章的核心部分，作者系统综述了pH响应性PU在三大方向的应用（表3进行了详细总结）：
1. 药物递送系统（Drug Delivery Systems, DDS）： * 口服给药：针对胃肠道不同pH环境设计。例如，引入羧酸基团的PU纳米载体，在胃部酸性pH下质子化不溶，保护药物；到达肠道中性/碱性pH时去质子化溶胀，释放药物（如布洛芬）。另有研究将PU与海藻酸钠（SA）共混制备水凝胶微球，在pH 7.4时显著溶胀并持续释放蛋白类药物（如牛血清白蛋白BSA），展示了用于肠溶递送的潜力。 * 阴道内给药：利用健康阴道（pH ~4.5）与精液存在后（pH ~7.0-8.0）的pH差异，设计智能避孕或防性传播疾病（如HIV）制剂。例如，将含哌嗪基团（HEP）的PU制备成电纺膜，作为阴道环（IVR）的“开关”膜。在pH 4.5时，膜溶胀关闭药物释放；在pH 7.0时，膜收缩打开通道释放药物（如抗HIV药物模拟物），实现按需给药。 * 靶向化疗（癌症治疗）：利用肿瘤微环境的弱酸性。研究主要集中在设计含有腙键（酸不稳定键）或叔胺基团（低pH下质子化）的PU纳米胶束/颗粒来负载阿霉素、紫杉醇等化疗药物。这些载体在血液循环（pH 7.4）中保持稳定，减少泄漏和全身毒性；到达肿瘤组织（pH ~6.5-6.8）或进入癌细胞内的酸性细胞器（如内体，pH ~5.0-6.0）时，迅速溶胀或降解，实现药物的靶点爆发式释放，提高疗效并降低副作用。文章还介绍了兼具pH和氧化还原（肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽GSH）双重响应的PU系统，以实现更精准的控释。
2. 生物材料与传感器： 文章提到PU因其优异的机械性能和可加工性，可用于制备具有pH响应行为的智能生物材料。例如，通过引入pH敏感基团（如吡啶），可以开发出能够根据环境pH改变形状的形状记忆PU，或改变颜色的光学传感器（如偶氮苯修饰的阳离子水性PU），这些材料在生物传感、执行器和诊断设备中具有应用前景。
3. 光学成像探针： 有研究将pH响应的硼酸酯键引入PU“点”（polymer dots）中，使其荧光强度随pH变化，从而可用于生物成像，特别是用于检测肿瘤等酸性病变区域。
四、 当前挑战、商业化现状与未来展望
文章在综述进展的同时，也客观指出了领域面临的挑战和未来方向： 1. 商业化差距：尽管有大量学术论文和专利，但成功商业化的pH响应性聚合物产品仍较少。文中列举了已商业化的Eudragit系列（用于肠溶包衣）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）等，但大多数基于PU的智能递送系统仍处于临床前研究阶段。 2. 临床转化瓶颈：患者个体差异（如胃肠道pH、酶谱、疾病状态）可能影响智能递送系统的准确性和可重复性。因此，在商业化前需要更深入的研究和严格的临床试验来验证其安全性与有效性。 3. 材料设计趋势： * 双重/多重响应性：单一pH响应可能不足以应对复杂的体内环境。将pH响应与热响应（利用炎症或肿瘤部位的高温）、氧化还原响应、酶响应等结合，可以构建更智能、更精准的递送系统。文章列举了pH/热、pH/光、pH/形状记忆等多重响应PU的研究实例。 * 绿色与生物安全性：未来研究应更倾向于开发基于非异氰酸酯合成路线和生物基可再生原料的pH响应性PU，以提升材料的可持续性、生物降解性和整体生物安全性。文章指出，目前关于非异氰酸酯基的pH响应性PU的报道尚属空白，这代表了一个重要的未来研究方向。
五、 论文的意义与价值
本综述论文具有重要的学术价值和指导意义： 1. 系统性总结：首次专门针对“pH响应性聚氨酯”这一交叉领域进行了全面、系统的文献梳理，将材料化学（PU合成与改性）与生物医学应用（药物递送、生物传感）紧密结合，为读者提供了一个清晰的知识图谱。 2. 结构清晰，机理深入：文章不仅罗列应用，更从响应机制（离子化 vs. 酸不稳定键）这一根本原理出发进行分类阐述，使读者能够理解材料设计背后的科学逻辑，有助于启发新的研究思路。 3. 指出前沿与缺口：文章通过详细的表格对比和趋势分析，明确了当前研究的热点（如肿瘤靶向、多重响应）和尚未充分探索的领域（如非异氰酸酯基生物可降解pH响应PU），为后续研究者指明了方向。 4. 连接基础研究与转化：文章既探讨了分子层面的设计，也关注了材料的生物相容性评价和商业化现状，有助于推动该领域从实验室基础研究向实际临床应用转化。
这篇综述全面而深入地展示了pH响应性聚氨酯作为一种先进的智能生物材料，在实现精准医疗和个性化给药方面的巨大潜力、当前成就以及未来需要克服的挑战，是该领域研究人员一篇非常有价值的参考文献。