这项研究由来自美国阿尔伯特爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的Shoichiro Takeishi、Ulrich Steidl等18位作者共同完成，研究论文《Haematopoietic stem cell number is not solely defined by niche availability》于2025年7月28日发表于《Nature》期刊，采用开放获取形式。

学术背景

造血干细胞（HSC, Haematopoietic Stem Cell）的数目调控一直是造血生物学领域的核心问题。传统“生态位模型”（niche model）认为HSC数量由其所在的骨髓微环境（niche）容量决定，但近年研究发现成体骨髓中生态位细胞数量远超HSC，暗示HSC数目可能受其他机制调控。本研究旨在通过创新的实验体系，系统性探究生态位容量与HSC数目的关系，并揭示潜在的系统性调控机制。

研究流程与方法

研究共设计六大实验模块：

1. 股骨移植模型构建

• 方法：将野生型（WT）小鼠股骨亚皮下移植至非预处理受体小鼠体内，形成额外生态位。通过流式细胞术（标记CD45−TER119−CD31−CD51+CD140α+界定间充质干细胞（MSC）及Lin−Sca-1+Kit+CD150+CD48−CD34−界定HSC）和共聚焦成像验证移植股骨中生态位细胞的存活与功能（Extended Data Fig. 1-3）。
  
• 创新点：首次开发无需预处理的活体生态位扩增模型，解决了传统移植需清空生态位的技术限制。
  

2. 系统性生态位扩展实验

• 设计：向单只受体小鼠移植6根股骨，通过G-CSF（粒细胞集落刺激因子）动员HSC迁移至新生态位（Fig. 2a）。
  
• 结果：移植后宿主HSC总数未增加，反而在单个股骨中分布更稀疏（Fig. 2j-k），提示存在系统性调控机制限制总HSC数量。
  

3. 局部与系统性限制验证

• 局部限制：在CXCL12（C-X-C motif chemokine ligand 12）缺陷小鼠中移植正常股骨，发现迁移至新生态位的HSC数量仍低于生理水平（Fig. 3f），证实局部调控存在。
  
• 系统性限制：通过联体共生（parabiosis）实验，显示CXCL12缺陷小鼠与正常小鼠共享循环系统后，HSC总数仍受限（Extended Data Fig. 9j）。
  

4. 动态补偿机制探究

• 方法：在SCF（Stem Cell Factor）缺陷小鼠中移植股骨并过继转移HSPC（造血干祖细胞），发现HSC数量仅部分恢复（Fig. 4m-n）。
  
• 结论：HSC数量减少后，补偿作用受系统性阈值限制，而非单纯依赖生态位空间。
  

5. 血小板生成素（TPO）调控机制

• 关键实验：在TPO基因敲除（tpo−/−）和过表达（tpo-tg）小鼠中移植股骨，发现TPO水平直接决定HSC系统总量（Fig. 5d, i）。
  

6. 数据分析流程

• 统计方法：采用单因素方差分析（ANOVA）比较组间差异，数据以均值±标准误呈现，显著性阈值设为p<0.05。
  

主要结果

1. 生态位容量非唯一决定因素：增加功能性生态位后，HSC总数未相应增加（Fig. 2k），颠覆了经典生态位理论。
   
2. 双层级限制机制：
   
   • 系统性限制：TPO通过循环系统设定HSC总量上限（Fig. 5j）。
     
   • 局部限制：单个生态位内的HSC数量受局部因子（如CXCL12）调控（Fig. 3f）。
     
3. 病理意义：在髓系恶性肿瘤中，生态位细胞扩增可能无法直接导致HSC过度增殖，为靶向治疗提供新思路。
   

结论与价值

本研究首次提出HSC数量受“系统性-局部”双层级调控的新范式，其中TPO是系统性限制的核心因子。这一发现不仅修正了Schofield的生态位假说，还为造血系统疾病的治疗策略（如干细胞移植优化）提供了理论依据。

研究亮点

1. 技术突破：首创非条件性股骨移植模型，实现生态位容量的活体操控。
   
2. 理论创新：揭示TPO的系统性调控作用，填补了HSC数目动态平衡机制的空白。
   
3. 临床关联：为骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病中HSC失调提供机制解释。
   

其他价值

研究数据表明，HSC稳态维持可能是一种进化保守的防癌机制，限制过度增殖可降低白血病风险（延伸讨论部分）。实验涉及的RNA-seq数据已公开（GSEXXXXX），支持进一步机制挖掘。