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研究报告：胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖（CHG）指数与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）成人死亡率风险的关系——来自两项前瞻性队列的结果
一、研究作者、机构与发表信息
本研究由Huangxin Zhu、Lihua Liu和Sicheng Yang（共同第一作者）以及通讯作者Fan Du和Xiaodong Zhou等人完成。研究团队主要来自南昌大学江西医学院第一附属医院消化内科、江西省消化疾病重点实验室及江西省胃肠病临床研究中心，以及中国医学科学院阜外医院心内科。该研究成果发表于 Cardiovascular Diabetology 期刊，于2026年在线发表（DOI: 10.1186/s12933-026-03079-2）。
二、研究学术背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）是全球日益关注的公共健康问题，其患病率约为30%且持续上升。MASLD的诊断要求肝脂肪变性患者同时具备至少一项心脏代谢危险因素，因此与旧的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）术语相比，MASLD更能准确反映代谢紊乱在疾病进展中的作用。MASLD患者除肝脏相关并发症外，心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是其重要死因，因此全因死亡率（all-cause mortality, ACM）和心血管死亡率（cardiovascular mortality, CVM）在临床中具有重要意义。
胆固醇-高密度脂蛋白-葡萄糖（cholesterol, high-density lipoprotein and glucose, CHG）指数是一种新兴的代谢紊乱评估生物标志物，整合了总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和空腹血糖（FBG）三类指标，综合反映脂质与糖代谢状态。最初CHG指数因其对2型糖尿病（T2DM）的优越诊断效能而被提出，后续研究发现其预测能力与甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数相当甚至更优。然而，CHG指数在MASLD患者预后方面的作用尚不清楚。因此，本研究旨在利用NHANES和HRS两大数据库，探讨CHG指数与MASLD患者ACM和CVM之间的关联，并进一步分析潜在中介效应。
三、研究详细工作流程
本研究共包含多项连续的研究程序，以下逐一阐述。
1. 研究人群与数据来源。 研究使用了美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）1999–2018年共十个连续周期的数据。最初纳入101,316名参与者，经过系统排除标准：年龄小于20岁（n=46,235）、未诊断MASLD（n=24,607）、CHG指数数据缺失（n=15,777）、死亡随访信息缺失（n=18）、孕妇（n=459）及体重数据缺失（n=934），最终纳入13,286名MASLD成人。此外，研究使用健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）2016波队列进行外部验证，经排除后纳入2,914名MASLD参与者。
2. MASLD定义。 根据最新共识，MASLD要求存在肝脂肪变性且至少具有一项心脏代谢异常。研究在NHANES和HRS两个队列中统一采用非侵入性肝脂肪变性指数（hepatic steatosis index, HSI）> 36作为肝脂肪变性标准。选择HSI的原因是其在大规模队列中经超声验证的AUC为0.812，且所需的ALT、AST、BMI、性别和糖尿病等指标在两个数据库中均可用。同时，在敏感性分析中使用了脂肪肝指数（fatty liver index, FLI）≥60和ZJU指数>38作为替代标准，以检验诊断标准选择的稳健性。
3. CHG指数计算。 CHG指数的数学公式为：CHG指数 = ln [TC (mg/dL) × FBG (mg/dL) / 2 × HDL-C (mg/dL)]。
4. 死亡结局评估。 主要结局为ACM，次要结局为CVM。CVM根据ICD-10标准分类，涵盖心脏疾病（I00-I09、I11、I13、I20-I51）和脑血管事件（I60-I69）。生存数据通过将NHANES参与者记录与国家死亡指数（National Death Index, NDI）交叉关联获得，随访至2019年12月31日。随访时间以月为单位。
5. 协变量与中介因素。 研究收集了广泛协变量，涵盖人口学特征（性别、年龄、种族、教育水平、婚姻状况、经济状况）、体格测量指标（身高、体重、腰围、收缩压、舒张压）、生活方式（每日能量摄入、吸烟、饮酒、体力活动）、疾病史（高血压、糖尿病、CVD、癌症）及实验室指标（TG、LDL-C、ALT、AST、血清肌酐、血清尿酸、总胆红素、HbA1c、中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数等）。研究中还计算了多个衍生指数：体重校正腰围指数（weight-adjusted waist index, WWI）、纤维化-4评分（FIB-4）、系统性免疫炎症指数（SII）、估算葡萄糖处置率（estimated glucose disposal rate, eGDR）等。中介分析重点考察WWI、中性粒细胞（NE）和eGDR三个中介变量的作用。
6. 统计分析流程。 研究采用复杂抽样权重分析，空腹血糖子样本权重使用WTSAF4yr或WTSAF2yr计算。缺失数据通过R包“mice”的预测均值匹配法进行多重插补。基线特征根据CHG指数四分位数分组描述。采用Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验评估组间生存差异。构建了三个加权多变量Cox回归模型：模型1未调整任何变量；模型2调整性别、年龄、种族、教育、婚姻和经济状况；模型3在模型2基础上进一步调整能量摄入、吸烟、饮酒、体力活动、CVD、癌症、BMI、收缩压、尿酸、eGFR、LDL-C、总胆红素、FIB-4和SII。多重共线性通过方差膨胀因子（VIF）检验。使用限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）评估非线性关系，AIC最小值确定节点。阈值效应采用分段Cox回归和似然比检验。亚组分析按性别、年龄、BMI、糖尿病、高血压、CVD和癌症分层，并进行Bonferroni校正（α=0.05/7=0.0071）。中介分析采用因果中介模型和1000次非参数Bootstrap，计算直接效应、间接效应和中介比例。所有分析使用R 4.3.3软件完成。
四、研究主要结果
1. 基线特征。 研究纳入13,286名MASLD成人，加权后代表美国130,399,038名MASLD成人。中位年龄50岁，男性占47.0%，白种人占42.6%，约20%患糖尿病，近半数患高血压。与CHG指数最低四分位组（Q1）相比，最高四分位组（Q4）患者更多为男性、年龄较大、白种人、教育程度较低、经济较差，且糖尿病、高血压和CVD患病率更高，TG、LDL、SUA、FIB-4和SII水平也更高。
2. CHG指数与死亡率关联。 中位随访时间112个月，共观察到1,688例ACM（12.7%）和551例CVM（4.1%）。Kaplan-Meier曲线显示，Q4组的ACM和CVM累积死亡率增长最快，log-rank检验差异显著。加权Cox回归显示，在模型3中CHG指数每增加1个单位，ACM风险增加50%（HR=1.50，95%CI 1.30–1.74，P<0.001），CVM风险增加53%（HR=1.53，95%CI 1.16–2.02，P=0.002）。以Q1为参照，Q4组的ACM风险增加30%（HR=1.30，95%CI 1.07–1.57），CVM风险增加32%（HR=1.32，95%CI 0.97–1.80），显示CHG指数升高与死亡率增加显著相关。
3. 非线性关系与阈值效应。 RCS曲线显示CHG指数与ACM和CVM均呈显著的U形非线性关系（非线性P均<0.001）。阈值分析确定ACM的拐点为5.31，CVM的拐点为5.35。当CHG指数<5.31时，与ACM呈负相关（HR=0.58，95%CI 0.38–0.90，P=0.015）；当CHG指数≥5.31时，与ACM呈正相关（HR=2.05，95%CI 1.71–2.47，P<0.001）。CVM呈现类似趋势：CHG指数<5.35时HR=0.39（P=0.016），≥5.35时HR=2.60（P<0.001）。似然比检验表明阈值两侧的效应差异显著。
4. 亚组分析。 年龄和BMI分组存在显著交互作用。在60岁以下人群中，CHG指数与ACM（HR=2.23，P<0.001）和CVM（HR=3.11，P<0.001）的关联更强。在瘦型（BMI<25 kg/m²）MASLD患者中，CHG指数与ACM的关联显著强于非瘦型（HR=5.22 vs. 1.50）。虽然BMI对CVM的交互作用不显著（P=0.487），但瘦型MASLD中CHG指数与CVM的关联数值上更强（HR=3.64 vs. 1.47）。
5. 中介分析。 WWI、NE和eGDR均部分介导了CHG指数与死亡率的关系。WWI对ACM和CVM的中介比例分别为12.56%和9.88%；NE的中介比例分别为13.91%和22.75%；eGDR的中介比例最高，对ACM为24.23%，对CVM为47.44%。这表明胰岛素抵抗路径可能在CHG指数影响心血管死亡中发挥最大作用。
6. 敏感性分析与外部验证。 进一步调整降糖和降脂药物后，CHG指数与死亡率关联仍显著。排除随访前两年内死亡的参与者后，效应基本不变。采用FLI≥60和ZJU>38作为新脂肪肝标准后，结果不受影响。采用Z-score方法剔除离群值后，效应值基本一致。在HRS 2016队列的外部验证中，中位随访4年，204例死亡（7%），模型2中CHG指数与ACM显著正相关（HR=1.55，95%CI 1.16–2.08，P=0.003），模型3中亦显著（HR=1.49，95%CI 1.11–2.01，P=0.009），与NHANES队列结果一致。
五、研究结论与价值
本研究首次基于NHANES和HRS两个前瞻性队列证实了CHG指数与MASLD患者ACM和CVM之间的稳健关联。CHG指数与死亡率呈U形非线性关系，过高的CHG指数显著增加死亡风险，而过低水平也可能带来风险。研究提示，CHG指数可能在临床中作为一种简单、经济的风险分层工具，用于改善MASLD患者的长期预后。其科学价值在于揭示了综合代谢紊乱标志物在MASLD预后中的预测作用，并初步阐明了肥胖（WWI）、炎症（NE）和胰岛素抵抗（eGDR）的中介机制。应用价值方面，CHG指数计算简便、价格低廉，适合在基层医疗和大规模流行病学筛查中使用。
六、研究亮点
本研究的亮点包括：第一，首次在MASLD人群中系统研究CHG指数与死亡率的关系，填补了该领域的空白；第二，发现并量化了U形非线性关系及具体的阈值拐点（ACM 5.31，CVM 5.35），为临床管理提供了可操作的参考范围；第三，通过中介分析揭示了WWI、NE和eGDR三条生物学合理的通路及其贡献比例，尤其是eGDR对CVM的中介比例高达47.44%；第四，采用NHANES与HRS两个独立队列进行内外部验证，并进行了多种敏感性分析，增强了结论的稳健性；第五，研究纳入了大样本、长随访的全国代表性数据，并严格采用空腹抽样权重，保证了结果的可靠性。
七、其他有价值内容
研究还比较了CHG指数与TyG指数的优劣，指出CHG指数因包含总胆固醇和HDL-C而更能全面反映动脉粥样硬化性胆固醇、保护性HDL-C与糖代谢压力之间的平衡，可能具有更强的代谢紊乱综合评估能力。此外，研究讨论了极端低CHG值的潜在生物学解释，如低胆固醇血症可能导致细胞膜完整性减弱和类固醇激素合成减少，但相关机制仍为假说，需要未来研究证实。研究还提示，维持CHG指数在观测到的最佳范围内可能有助于降低MASLD患者的死亡风险，但该阈值的普适性尚需在非美国人群中进一步验证。