关于免疫性血小板减少症新型口服疗法Rilzabrutinib的III期临床研究报告

本研究《Safety and efficacy of rilzabrutinib vs placebo in adults with immune thrombocytopenia: the phase 3 LUNA3 study》于2025年6月12日正式发表在血液学顶级期刊《Blood》上，期刊卷号为第145卷第24期。该项研究由来自美国麻省总医院、哈佛医学院的David J. Kuter教授作为通讯作者领导，联合全球26个国家、多个顶尖医学中心的众多血液学专家共同完成，是一项大规模、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。该研究旨在评估新型口服Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Rilzabrutinib在既往接受过多种治疗但效果不佳的成人持续性/慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者中的疗效与安全性。参与研究的机构网络广泛，包括挪威奥斯陆大学医院、英国伦敦帝国理工学院、中国医学科学院血液病医院、日本埼玉医科大学等世界知名医疗机构。

一、学术背景与研究目的

免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性血液疾病，其主要特征是自身抗体介导的血小板破坏增加和血小板生成受损，导致血小板计数降低（<100×10⁹/L），从而增加出血风险并严重影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）。据估计，ITP在全球成人和儿童中的患病率约为每10万人10至23例，年发病率约为每10万人2至4例。对于成年ITP患者，当前的治疗目标主要是提升血小板计数以降低出血风险。现有的一线和二线疗法，如皮质类固醇（Corticosteroids, CS）、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、抗Rh(D)免疫球蛋白、脾切除术、促血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）、利妥昔单抗以及Fostamatinib等，虽对部分患者有效，但仍面临诸多挑战：许多患者对这些治疗反应不足或无效；初始有效的患者复发率高；长期使用可能伴随明显的副作用和耐受性问题；并且，现有疗法常常未能充分解决患者，尤其是慢性ITP患者，面临的重要生活质量问题，特别是疲劳感。因此，对于难治性或慢性ITP患者而言，疾病负担沉重，死亡率相对更高，存在巨大的未被满足的治疗需求。

Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价的Bruton酪氨酸激酶抑制剂，专为自身免疫和/或炎症性疾病优化设计，旨在平衡安全性与疗效。其药理特点在于通过定制化的共价结合机制以及高选择性，实现对BTK靶点的长效占据，同时相较于其他BTK抑制剂，可能降低了脱靶效应（如心房颤动、出血）的风险。临床前研究表明，Rilzabrutinib通过多重免疫调节机制发挥作用，靶向ITP疾病病理生理学的多个关键环节，包括抑制B细胞活化、减少致病性自身抗体产生、阻断脾脏和肝脏中Fcγ受体介导的血小板吞噬作用，以及抑制炎症通路。早期的I/II期开放性研究结果已显示，Rilzabrutinib在难治性ITP患者中能快速、持久地提升血小板计数，并在长期扩展研究中显示出良好的疗效与安全性。然而，在此之前，尚缺乏在成人ITP患者中进行的随机、安慰剂对照的III期研究数据。

基于此背景，LUNA3 III期研究应运而生。其主要研究目的非常明确：旨在严谨的科学框架下，通过大规模、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计，评估Rilzabrutinib与安慰剂相比，在既往接受过多种治疗（包括对常规疗法反应不佳、不耐受或存在禁忌）的成人持续性/慢性ITP患者中的疗效与安全性。研究不仅关注血小板计数的客观提升，还将患者报告结局（如疲劳感、出血评分）和生活质量改善作为关键的次要终点，以期全面评估该药物的临床价值。

二、研究设计与详细工作流程

LUNA3研究是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，包含后续的开放标签和长期扩展阶段。本报告主要聚焦于为期24周的双盲治疗期的最终结果。研究的详细工作流程可分解为以下几个核心环节：

1. 试验设计与监管：研究严格遵循国际协调会议（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）指南、美国食品药品监督管理局相关法规以及《赫尔辛基宣言》。试验方案和知情同意书均经各研究中心机构审查委员会或独立伦理委员会审阅批准。所有患者在入组前均签署书面知情同意书。研究在ClinicalTrials.gov（注册号NCT04562766）和欧盟临床试验注册平台（EudraCT 2020-002063-60）上注册。

2. 患者招募与筛选：研究从2020年12月至2023年9月期间，在全球26个国家招募患者。关键的入选标准包括：年龄≥18岁、诊断为原发性持续性/慢性ITP（根据当时指南定义）、在筛选期至少有2次血小板计数<30×10⁹/L（间隔至少5天），且距治疗开始14天内无任何单次血小板计数>35×10⁹/L。此外，患者必须既往对IVIG/抗-D免疫球蛋白或皮质类固醇有过应答（血小板计数≥50×10⁹/L）但应答不持续，并且对任何其他ITP疗法存在记录的不耐受、反应不足或任何禁忌症。允许使用稳定剂量的伴随ITP药物（皮质类固醇和/或TPO-RA），但仅出于安全考虑才允许调整剂量。

3. 随机化与治疗方案：共202名符合条件的成年患者被随机分配（按2:1的比例），接受口服Rilzabrutinib 400 mg每日两次（n=133）或匹配的安慰剂（n=69），治疗为期24周。随机分组时，根据既往是否接受脾切除术和血小板减少的严重程度（血小板计数<15×10⁹/L或≥15×10⁹/L）进行分层。这种分层设计有助于平衡两组间可能影响预后的关键基线因素。

4. 治疗与评估流程：

   • 第1-12周（初始治疗与应答评估期）：患者开始接受双盲治疗。在研究第12周结束时，对患者进行“血小板应答”评估。其定义为：在前12周内，在未使用急救治疗的情况下，至少获得1次血小板计数≥50×10⁹/L，或者血小板计数在30×10⁹/L至<50×10⁹/L之间且至少较基线值翻倍。
   • 第13-24周（持续治疗与终点评估期）：达到上述“血小板应答”标准的患者有资格继续接受双盲治疗至第24周。未达到应答标准的患者可以选择退出研究，或进入为期28周的开放标签期（接受Rilzabrutinib 400 mg每日两次治疗，但其初始治疗分组仍保持盲态）。这些患者在主要终点分析中被归类为无应答者。
   • 急救治疗：当患者血小板计数<20×10⁹/L或出现活动性出血/湿性紫癜时，允许使用急救药物提升血小板计数，包括IVIG、大剂量皮质类固醇、血小板输注或抗-D免疫球蛋白。

5. 研究终点定义：

   • 主要疗效终点：持久血小板应答。其定义为：在24周双盲治疗期的最后12周内，在未使用急救治疗的情况下，每周计划测量的血小板计数中，有≥8次非缺失测量值显示血小板计数≥50×10⁹/L，并且其中至少三分之二的测量值达标。此外，这≥8次测量中，至少要有2次发生在最后6周内。为符合欧洲药品管理局的监管建议，在欧洲联盟和英国，持久应答的定义略有不同：在最后12周内，有≥8周血小板计数≥50×10⁹/L且无急救治疗。研究中对两种定义均进行了分析。
   • 关键次要疗效终点：包括：①达到血小板应答（≥50×10⁹/L或30-50×10⁹/L且翻倍）的周数；②血小板计数≥30×10⁹/L且较基线翻倍的周数；③首次达到血小板应答的时间；④需要急救治疗的患者比例；⑤第13周时ITP患者评估问卷（ITP-PAQ）第10项（身体疲劳）评分较基线的变化（评分0-100分，越高代表生活质量越好）；⑥第25周时特发性血小板减少性紫癜出血量表（IBLS）评分（评估11个特定部位的出血情况，总分0-2分，分数越低越好）较基线的变化。次要终点均通过预设的多重检验校正程序进行控制。
   • 其他/探索性终点：包括其他ITP-PAQ生活质量领域评分的变化、安全性（依据通用不良事件术语标准5.0版）、最后8周中有4周血小板计数≥50×10⁹/L的患者比例、总体应答（连续2次访视血小板≥50×10⁹/L）、完全应答（连续2次访视血小板≥100×10⁹/L且无出血/急救治疗）等。
   • 安全性评估：记录所有不良事件（AE）、严重不良事件（SAE），并根据与研究药物的相关性、严重程度和发生率进行分析。

6. 统计分析：疗效分析在意向治疗（ITT）人群（所有随机化患者）中进行，安全性分析在随机化且接受过治疗的人群中进行。预设样本量为194例（Rilzabrutinib组129例，安慰剂组65例），估计在α水平为0.05时，有95%的把握度检测到持久应答率20%的差异（假设Rilzabrutinib组真实应答率为25%，安慰剂组为5%）。主要终点采用Cochran-Mantel-Haenszel检验，根据随机分层因素进行调整。连续变量采用协方差分析，时间-事件数据采用对数秩检验。对于患者报告结局，还进行了基于锚点的心理测量学分析，以确定ITP-PAQ身体疲劳评分有临床意义的最小重要差异阈值。

三、主要研究结果

研究基线数据显示，入组患者为典型的难治性ITP人群：中位年龄47岁，63%为女性，中位ITP病程长达7.7年，28%曾接受脾切除术，中位基线血小板计数为15×10⁹/L。约46%的患者既往接受过≥5种不同的ITP疗法，多数患者对既往常用疗法（如TPO-RA、利妥昔单抗、Fostamatinib）反应不佳或无反应，凸显了疾病管理的挑战性。

1. 初始应答与患者流向：在前12周内，Rilzabrutinib组有85例（64%）患者达到血小板应答标准，有资格继续双盲治疗，而安慰剂组仅有22例（32%）。这初步显示了Rilzabrutinib快速起效的潜力。由于安慰剂组大部分患者在12周后因缺乏应答而停止研究或转入开放标签期，导致完成24周双盲期的患者比例在Rilzabrutinib组为47%（62/133），远高于安慰剂组的14%（10/69）。

2. 主要终点结果：持久血小板应答率在Rilzabrutinib组达到31例（23%；95% CI, 16-30），而安慰剂组为0例（0%；95% CI, 0-0），两组间差异具有高度统计学意义（p < 0.0001）。值得注意的是，采用两种不同的持久应答定义（比例定义和固定次数定义）计算出的结果完全一致，均为23% vs. 0%，这表明缺失数据对结果影响甚微，且结果稳健可靠。预设的亚组分析（包括年龄、病程、基线血小板计数、是否脾切除、既往治疗史、是否使用伴随ITP药物、地理区域等）均显示Rilzabrutinib的疗效在不同亚组中表现一致，证实了其广泛的适用性。

3. 血小板计数动态变化：随着时间推移，Rilzabrutinib组患者的血小板计数中位数呈现持续改善。特别是在达到持久应答的患者中，中位血小板计数在第2周即超过30×10⁹/L，第3周超过50×10⁹/L，并在第14周后稳定维持在100×10⁹/L以上。即使在未达到持久应答标准的Rilzabrutinib治疗者中，从第14周起，中位血小板计数也持续高于30×10⁹/L。相比之下，安慰剂组患者在整个研究期间的血小板计数中位数始终低于30×10⁹/L。

4. 关键次要终点结果：所有预设的关键次要终点均显示Rilzabrutinib显著优于安慰剂（p < 0.05）。

   • 应答持续时间：Rilzabrutinib组患者达到血小板应答标准的总周数显著长于安慰剂组（最小二乘均值差：6.46周，p < 0.0001）。
   • 应答速度：在Rilzabrutinib组的所有患者中，首次达到血小板应答的中位时间为36天，而安慰剂组从未达到（p < 0.0001）。在Rilzabrutinib组的应答者中，这一时间缩短至仅15天，表明起效迅速。
   • 急救治疗需求：Rilzabrutinib组需要急救治疗的患者比例显著更低（33% vs. 58%），使急救治疗需求相对降低了52%（p = 0.0007）。Rilzabrutinib组首次使用急救治疗的中位时间未达到，而安慰剂组为56天。
   • 患者报告结局——身体疲劳：从第5周起，Rilzabrutinib组在ITP-PAQ身体疲劳评分上的改善就优于安慰剂组。第13周时，Rilzabrutinib组评分较基线显著改善（最小二乘均值变化+7.95 vs. -0.13，p = 0.0114），第25周时差异进一步扩大（最小二乘均值差12.0，p = 0.0003）。值得注意的是，改善不仅见于持久应答者（第13/25周平均改善约17/16分），也见于非持久应答者（平均改善约7分），提示Rilzabrutinib可能通过独立于提升血小板计数的抗炎等机制改善疲劳症状。
   • 出血评分：同样从第5周起，Rilzabrutinib组在IBLS出血评分上的改善（分数降低）就优于安慰剂组。第25周时，Rilzabrutinib组评分较基线显著降低，与安慰剂组的差异具有高度统计学意义（p = 0.0006）。

5. 其他疗效结果：Rilzabrutinib组有40%的患者达到总体应答（连续2次血小板≥50×10⁹/L），22%达到完全应答（连续2次血小板≥100×10⁹/L），均显著高于安慰剂组（9%和3%）。此外，在第25周，Rilzabrutinib组在ITP-PAQ多个其他生活质量领域（如心理健康、总体生活质量、症状、社交活动等）也显示出相对于安慰剂组的具有临床意义的改善。

6. 安全性结果：Rilzabrutinib的总体安全性良好。两组的全因任何级别不良事件发生率相当（83% vs. 75%），严重不良事件（9% vs. 12%）和≥3级不良事件（11% vs. 14%）发生率也相似。Rilzabrutinib组因不良事件停药的比例为6%，安慰剂组为0%。大多数不良事件为1级或2级。Rilzabrutinib组最常见的治疗相关不良事件为腹泻（23%）、恶心（17%）、头痛（8%）和腹痛（6%），均为轻度至中度，且多数未导致治疗中断。仅有两例治疗相关严重不良事件：一例为伴有多种危险因素的患者发生3级外周栓塞（左下肢），导致治疗中止；另一例为4级中性粒细胞减少症（持续14天，无相关感染，未改变治疗）。Rilzabrutinib组有一例患者死于肺炎（持续16天），研究者判断与研究药物无关。重要的是，Rilzabrutinib组≥2级的出血事件发生率低于安慰剂组（4% vs. 12%），且未观察到治疗相关的≥2级出血事件。与其他BTK抑制剂相比，Rilzabrutinib在严重感染、心脏事件、肝脏毒性、血细胞减少等方面的风险未见明显升高。

四、研究结论与意义

LUNA3 III期研究提供了强有力的证据，表明新型口服BTK抑制剂Rilzabrutinib对于既往接受过多种治疗但效果不佳的持续性/慢性成人ITP患者，是一种有效且安全的治疗选择。

研究的核心结论是：与安慰剂相比，Rilzabrutinib治疗能够快速（应答者中位应答时间15天）、持久（23%患者达到持久血小板应答，安慰剂组为0%）地提升血小板计数；显著减少对急救治疗的需求（降低52%）；有效改善患者的身体疲劳感和出血症状；并在难治性人群中展现出良好的安全性，不良事件多为轻度至中度。

科学价值与应用价值： 1. 验证新靶点与新机制：这是首个在ITP患者中成功验证口服BTK抑制剂疗效的大规模III期安慰剂对照研究，为通过多重免疫调节（靶向B细胞、抗体产生、Fcγ受体、炎症通路）来治疗ITP这一复杂自身免疫疾病提供了坚实的临床证据。 2. 解决未满足的临床需求：研究聚焦于难治性/慢性ITP这一治疗需求高度未满足的群体，证明了Rilzabrutinib能为这部分患者带来包括血小板计数提升和生活质量改善在内的全面获益，特别是对疲劳症状的改善，直接回应了患者报告的主要困扰。 3. 提供新的治疗选择：鉴于现有二线疗法各有局限（如TPO-RAs可能引起血小板过高或血栓风险，利妥昔单抗应答率有限且可能复发，Fostamatinib有腹泻等副作用，脾切除术有手术风险），Rilzabrutinib以其独特的作用机制、口服给药的便利性、快速起效和改善生活质量的潜力，有望成为ITP治疗武器库中的一个重要新成员。 4. 拓展对BTK抑制剂安全性的认识：研究结果显示，经过优化的、高选择性的BTK抑制剂Rilzabrutinib在ITP患者中未表现出与其他BTK抑制剂（如用于B细胞恶性肿瘤的伊布替尼）相关的典型高风险不良事件（如严重出血、心房颤动），提示其安全性特征可能因药物设计和目标疾病的不同而存在差异。

五、研究亮点

1. 研究设计的严谨性与高标准：采用随机、双盲、安慰剂对照的III期设计，是全球首个在此类ITP患者中评估BTK抑制剂的此类研究。主要终点“持久血小板应答”的定义要求严格（持续12周内的多次测量），比以往许多ITP试验的终点更能反映长期、稳定的疾病控制。
2. 入组人群的代表性与挑战性：患者基线特征显示为典型的难治性人群（长病程、多线治疗失败、低基线血小板计数），使得研究结果对临床实践具有高度的参考价值和说服力。
3. 全面的终点评估体系：不仅关注客观的血小板计数指标，还将患者报告的身体疲劳、出血评分以及多维度的生活质量评估作为关键次要终点，实现了对疾病影响的全面衡量，体现了以患者为中心的研究理念。
4. 快速且广泛的应答：Rilzabrutinib显示出快速起效的潜力（15天内），且其疗效在不同亚组（包括是否使用伴随治疗）中表现一致，提示其可作为单药或联合治疗的一部分。
5. 改善疲劳的创新性发现：研究明确证实Rilzabrutinib能显著改善ITP患者的身体疲劳，且这种改善可能部分独立于血小板计数的提升，为理解BTK抑制剂在改善慢性炎症相关症状方面的作用提供了新线索。

六、其他有价值的内容

研究还进行了药代动力学分析，显示Rilzabrutinib给药后血浆浓度迅速达到治疗水平，且谷浓度随时间保持稳定，支持每日两次给药的合理性。此外，研究未观察到治疗对血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞亚群或免疫球蛋白水平的显著不良影响，进一步支持了其良好的安全性特征。

研究承认了其局限性，例如排除了新诊断的ITP患者，且入组人群中持续性ITP（病程3-12个月）患者数量较少。研究者指出，用于评估出血的IBLS量表的心理测量学特性正在利用LUNA3研究数据进行验证中。

LUNA3 III期研究是一项里程碑式的临床试验，它有力地证明了Rilzabrutinib作为一种新型口服BTK抑制剂，在治疗难治性成人ITP方面具有显著的疗效和可接受的安全性，能够快速、持久地控制疾病，并改善患者的关键生活质量和症状，为这一患者群体带来了新的希望。正在进行的开放标签和长期扩展研究将进一步阐明该药物的长期获益-风险特征。