学术研究报告：经颅时间干涉刺激（TTIS）治疗双相情感障碍抑郁发作的可行性研究

一、研究团队与发表信息
本研究由浙江大学医学院附属第一医院精神科的Hetong Zhou、Minmin Wang、Shuangyu Qi等共同完成，通讯作者为Hui Zhou、Shaomin Zhang和Shaohua Hu。研究于2025年发表在*Molecular Psychiatry*期刊（DOI: 10.1038/s41380-025-03292-7）。

二、学术背景与研究目标
双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种以抑郁和躁狂交替发作为特征的精神疾病，其中抑郁发作（BD-D）占主导，且自杀风险显著高于普通人群（20–30倍）。现有药物治疗效果不一致且副作用明显，亟需开发非侵入性、安全的替代疗法。传统非侵入性脑刺激技术（如经颅直流电刺激tDCS、经颅磁刺激rTMS）主要靶向皮层区域，而近年研究发现BD-D患者的功能网络异常涉及伏隔核（Nucleus Accumbens, NAcc）等皮层下结构。NAcc是奖赏处理的关键脑区，其异常激活与BD的抑郁症状密切相关。

经颅时间干涉刺激（Transcranial Temporal Interference Stimulation, TTIS）是一种新型非侵入性深部脑刺激技术，通过两路高频电流的干涉产生低频包络波，可精准调控深部脑区（如NAcc）的神经活动。本研究旨在验证TTIS靶向NAcc治疗BD-D抑郁症状的可行性、安全性及疗效，并探索其对认知功能的潜在改善作用。

三、研究流程与方法
1. 试验设计与参与者
- 设计：单臂开放标签试验，纳入36名符合DSM-5诊断标准的BD-D患者，最终25人完成全部干预。
- 纳入标准：汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）>17分，未用药或停药1个月以上。
- 干预方案：10次TTIS干预（5天内完成，每日2次），靶向左侧NAcc，每次20分钟，最大电流2 mA，包络频率40 Hz。

1. TTIS实施流程

   • 个体化建模：基于MRI数据构建头部模型（CHARM工具），划分10种组织类型并分配电导率。
     
   • 电场优化：从66个电极位置（10-10 EEG系统）中筛选最优配置，最大化目标区电场强度（阈值0.4 V/m），同时抑制非靶区干扰。
     
   • 刺激设备：使用国产TTIS设备（SHTIS，南京山海医疗），采用Ag/AgCl电极与导电凝胶降低阻抗。
     

2. 临床与认知评估

   • 主要结局：HAMD-17评分变化。
     
   • 次要结局：蒙哥马利抑郁量表（MADRS）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、青年躁狂量表（YMRS）及快速抑郁症状自评量表（QIDS）评分。
     
   • 认知功能：采用THINC-it工具评估注意力、记忆及执行功能（如数字符号替换测试DSST、N-back任务）。
     

3. 功能磁共振（fMRI）分析

   • 任务设计：货币激励延迟任务（MID）评估奖赏预期期NAcc激活变化。
     
   • 数据处理：使用AFNI、ANTs和SPM12进行预处理，聚焦双侧NAcc区域（AAL3图谱），分析干预前后激活差异。
     

四、主要研究结果
1. 抑郁症状改善
- HAMD-17评分从23.36±3.20降至16.16±5.64（p<0.0001），44%患者达到临床改善（评分降低>20%），28%达到治疗应答（降低>50%）。
- MADRS、HAMA及QIDS评分均显著下降（p<0.05），YMRS评分无统计学差异。

1. 认知功能提升

   • DSST（p<0.05）和N-back反应时（p<0.05）显著改善，提示注意力与工作记忆增强。
     

2. 神经机制验证

   • fMRI显示干预后双侧NAcc在奖赏预期期激活增强（右侧：t=2.99, p=0.014；左侧：t=2.64, p=0.025），且右侧NAcc激活变化与HAMD-17评分降低正相关（r=0.712, p=0.014）。
     

3. 安全性

   • 仅报告轻微不良反应（如头皮刺痛、头晕），无严重事件。
     

五、结论与价值
本研究首次证实TTIS靶向NAcc可安全、有效缓解BD-D患者的抑郁症状，并可能改善认知功能。其科学价值在于：
1. 机制创新：通过非侵入性手段调控深部奖赏环路，为BD-D治疗提供新靶点。
2. 技术突破：个体化电场优化策略提升了TTIS的精准性。
3. 临床意义：为药物不耐受或疗效不佳患者提供了替代方案，且起效快（5天内）。

六、研究亮点
1. 方法学创新：结合个体化头部模型与高密度电极优化，实现深部脑区的精准刺激。
2. 多模态验证：通过行为量表、认知测试及fMRI多维度验证疗效。
3. 转化潜力：为TTIS在精神疾病的临床应用奠定基础。

七、局限性与展望
本研究为开放标签试验，需后续随机对照试验验证；样本量较小，未评估长期疗效。未来可探索TTIS联合药物治疗或针对不同BD亚型的优化方案。