学术研究报告：Vedolizumab与Tofacitinib联合疗法（VETO）治疗难治性溃疡性结肠炎的前瞻性队列研究

第一作者及机构
本研究由印度海得拉巴AIG医院炎症性肠病中心的Pardhu Bharath Neelam、Dhanush Mekala、Rajender Patel及Rupa Banerjee共同完成，通讯作者为Rupa Banerjee。研究发表于2025年的*Alimentary Pharmacology & Therapeutics*期刊（DOI: 10.1111/apt.70309）。

学术背景
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是一种慢性炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD），尽管生物制剂（如抗肿瘤坏死因子-α抑制剂，anti-TNF）和小分子药物（如JAK抑制剂）的应用显著改善了患者预后，但约30%-40%患者对现有疗法无应答或出现继发性失效。难治性UC的治疗成为临床重大挑战。
研究团队提出“双重靶向治疗（Dual Advanced Therapy, DAT）”策略，即联合作用机制不同的药物（如抗整合素抗体Vedolizumab和JAK抑制剂Tofacitinib），以协同抑制多通路炎症反应。本研究旨在评估VETO联合疗法在抗TNF失败且对单药治疗无效的UC患者中的疗效与安全性。

研究设计与流程
1. 研究对象与分组
- 纳入标准：中重度UC（Mayo评分6-12分）且对抗TNF治疗无应答（原发或继发失效）。
- 排除标准：急性重症结肠炎、直肠局限型病变（E1）、活动性感染等。
- 从240例抗TNF治疗患者中筛选出91例难治性患者，最终78例随机分配至Vedolizumab单药组（38例）或Tofacitinib单药组（40例）。

1. 治疗流程

   • 单药治疗阶段：
     
     • Vedolizumab组：标准诱导剂量（300 mg，第0、2、6周），维持期每8周一次。
       
     • Tofacitinib组：诱导剂量10 mg每日两次，8周后应答者减至5 mg每日两次维持。
       
   • 联合治疗阶段：单药治疗无应答者（Vedolizumab组14例，Tofacitinib组15例）转入VETO联合治疗（24例完成随访），中位单药治疗持续时间为21周。
     

2. 评估方法

   • 疗效指标：
     
     • 主要终点：第24周临床应答（Mayo评分下降≥3分且直肠出血评分≤1）且无激素缓解。
       
     • 次要终点：第8周临床应答/缓解率、第24周内镜缓解（Mayo内镜子评分0分）。
       
   • 安全性监测：记录治疗相关不良事件（如感染、血栓事件），采用Hartwig严重程度分级。
     

主要结果
1. 疗效数据
- 第8周：70.8%（17/24）患者达到临床应答，20.8%（5/24）实现临床缓解；3例无应答者接受结肠切除术。
- 第24周：70.8%患者维持临床应答，58.3%（14/24）实现无激素缓解；33.3%（7/24）达到内镜缓解。Mayo评分显著改善（基线8.33±1.9 vs. 随访2.81±2.27，p<0.01）。
- 亚组分析：初始接受Tofacitinib单药治疗者结肠切除率更高（20% vs. Vedolizumab组7.1%）。

1. 安全性数据
   
   • 2例患者出现轻度假膜性结肠炎（Clostridioides difficile感染），经万古霉素治疗后缓解，无需中断VETO治疗。
     
   • 无严重不良事件（如血栓、机会性感染）或治疗中断病例。
     

结论与价值
1. 科学意义：
- 首次前瞻性证实VETO联合疗法在双重难治性UC患者中的高应答率（70.8%）和安全性，为“双重靶向治疗”理论提供临床证据。
- 机制上，Vedolizumab（抑制淋巴细胞迁移）与Tofacitinib（阻断JAK-STAT通路）的协同作用可能覆盖更广的炎症通路。

1. 临床价值：
   
   • 为难治性UC患者提供非手术选择，降低结肠切除需求（本组总切除率12.5%）。
     
   • 为生物制剂与小分子药物联用的剂量方案（如Vedolizumab维持剂量联合Tofacitinib 5 mg bid）提供实践参考。
     

研究亮点
1. 创新性设计：首个随机化前瞻性评估VETO联合疗法的研究，严格纳入标准与系统化随访（内镜+临床评分）。
2. 难治人群针对性：聚焦抗TNF及二线治疗（Vedolizumab/Tofacitinib）双重失败患者，填补临床空白。
3. 安全性突破：联合治疗未增加严重感染或血栓风险，挑战传统“免疫抑制叠加”的担忧。

其他价值
- 成本效益提示：随着生物类似药（biosimilars）普及，VETO疗法在低收入国家的可行性值得探索。
- 研究局限性：样本量较小（24例联合治疗组），未检测药物浓度或生物标志物，需更大规模研究验证。

本研究为难治性UC的精准治疗策略开辟新路径，未来需进一步优化患者选择标准与联合时机。