心力衰竭中的心肌能量代谢研究进展：代谢重塑与治疗靶点

作者与发表信息
本文由加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）心血管研究中心的Qiuyu Sun、Qutuba G. Karwi、Nathan Wong和Gary D. Lopaschuk*（通讯作者）合作完成，发表于2024年10月的《Cardiovascular Research》期刊（卷120，页1996–2016），是一篇关于心力衰竭能量代谢重塑的综述性论文。

论文主题与背景
心力衰竭（Heart Failure, HF）是一种复杂的临床综合征，其核心病理生理机制包括心肌能量代谢紊乱。心脏作为高耗能器官，主要依赖线粒体氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation, OXPHOS）产生三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate, ATP），而糖酵解（Glycolysis）贡献较小。在心力衰竭中，线粒体氧化代谢能力下降，导致ATP生成不足，同时代谢底物偏好发生显著改变，进而影响心脏功能。本文系统综述了不同类型心力衰竭（如射血分数降低型心衰HFrEF、射血分数保留型心衰HFpEF及糖尿病心肌病）的能量代谢特征，并探讨了靶向能量代谢的治疗策略。

主要观点与论据

1. 心力衰竭的能量代谢缺陷

   • 能量短缺假说：心力衰竭心脏存在“能量匮乏”现象，表现为线粒体氧化代谢能力下降和ATP生成减少。尽管糖酵解代偿性增强，但葡萄糖氧化（Glucose Oxidation）普遍受损，导致糖酵解与葡萄糖氧化“解耦”，降低心脏效率。
     
   • 代谢底物偏好差异：HFrEF中，脂肪酸氧化（Fatty Acid Oxidation）可能降低或不变，而酮体氧化（Ketone Oxidation）增加；HFpEF和糖尿病心肌病中，脂肪酸氧化增加，酮体氧化减少。这些差异与疾病病因和共病状态（如肥胖、胰岛素抵抗）密切相关。
     

2. 代谢重塑的分子机制

   • 线粒体功能障碍：包括线粒体生物合成减少（如PGC-1α下调）、活性氧（ROS）积累、线粒体分裂（Mitofission）异常及过度自噬（Mitophagy）。
     
   • 底物调控失衡：乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）与辅酶A（CoA）比值下降，以及NADH/NAD+比例升高，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，进一步限制葡萄糖氧化。
     
   • 转录与表观调控：过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）、雌激素相关受体（ERRs）等转录因子调控代谢酶表达；蛋白翻译后修饰（如乙酰化、琥珀酰化）影响酶活性。
     

3. 代谢靶向治疗的潜在策略

   • 抑制脂肪酸氧化：如曲美他嗪（Trimetazidine）通过部分抑制CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）减少脂肪酸氧化，提高葡萄糖氧化效率，临床研究显示其可改善HFrEF患者心功能。
     
   • 促进葡萄糖氧化：丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制剂（如二氯乙酸DCA）可激活PDH，增强葡萄糖氧化，减少乳酸堆积。
     
   • 酮体代谢干预：HFrEF中酮体氧化增加可能是一种适应性反应，补充酮体（如β-羟基丁酸酯βOHB）或使用SGLT2抑制剂（通过模拟禁食状态升高血酮水平）显示出治疗潜力。
     

4. HFpEF的代谢特异性

   • HFpEF患者常合并肥胖和糖尿病，其心肌代谢表现为脂肪酸氧化增加、葡萄糖氧化抑制和酮体氧化减少。近期动物模型（如“双重打击”模型：高脂饮食联合eNOS抑制剂）证实，胰岛素抵抗是代谢失衡的核心，靶向PDK4可改善葡萄糖氧化和舒张功能。
     

论文价值与意义
本文全面梳理了心力衰竭能量代谢领域的研究进展，强调了代谢重塑的异质性（如HFrEF与HFpEF的差异）及其对治疗的指导意义。其科学价值在于：
1. 机制阐释：揭示了代谢缺陷如何通过线粒体功能障碍、底物竞争和表观调控加剧心力衰竭。
2. 治疗创新：提出靶向代谢通路（如脂肪酸氧化抑制、葡萄糖氧化促进）的精准治疗策略，为目前缺乏有效药物的HFpEF提供了新思路。
3. 临床转化：总结了现有代谢调节药物（如曲美他嗪、SGLT2抑制剂）的临床证据，并指出未来需进一步验证的靶点（如MPC、BDH1）。

亮点与创新
- 全面性：涵盖HFrEF、HFpEF和糖尿病心肌病的代谢特征，并对比其异同。
- 机制深度：从分子（如乙酰化修饰）、细胞（线粒体动力学）到整体（底物流量）多层次解析代谢紊乱。
- 临床导向：紧密结合治疗困境（如HFpEF无特效药），提出代谢干预的转化路径。

其他有价值内容
- 作者指出，未来研究需关注代谢干预的个体化（如根据HF亚型和共病选择靶点）以及联合策略（如同时调节脂肪酸和葡萄糖代谢）。
- 文中提到的“2-hit”和“3-hit”动物模型为HFpEF机制研究提供了重要工具。

（注：全文术语首次出现时保留英文原词，如“Oxidative Phosphorylation（氧化磷酸化）”；期刊名《Cardiovascular Research》不翻译。）