本文是一篇综述性论文（类型b），作者为Melanie D. Sweeney、Shiva Ayyadurai和Berislav V. Zlokovic，分别来自南加州大学凯克医学院Zilkha神经遗传学研究所及CytoSolve研究部系统生物学组。该文发表于 *Nature Neuroscience*，2016年5月26日在线发表，最终刊载于第19卷第6期，页码为771–783。文章主题为神经血管单元中周细胞（pericytes）的关键功能与信号通路，系统梳理了周细胞在健康与疾病状态下与内皮细胞、星形胶质细胞及神经元之间的分子对话机制。
文章首先定义了周细胞在神经血管单元（neurovascular unit, NVU）中的核心位置。周细胞是嵌入微血管基底膜的血管壁细胞，其突起沿毛细血管、毛细血管前微动脉及毛细血管后微静脉延伸。它们处于内皮细胞、星形胶质细胞与神经元之间，能够整合并处理来自邻近细胞的信号，产生多种功能反应，包括调节血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）通透性、血管新生、毒性代谢物清除、毛细血管血流动力学反应、神经炎症以及干细胞活性。这一架构为全文的功能与信号通路讨论奠定了解剖学与生理学基础。
在功能层面，文章详细阐述了周细胞的五类核心作用。第一，周细胞通过控制内皮细胞紧密连接蛋白和黏附连接蛋白的表达、紧密连接蛋白的排列以及跨内皮细胞囊泡转运来维持BBB完整性。第二，周细胞在CNS发育和血管重塑过程中调节血管新生与微血管稳定性。第三，周细胞可作为血管周围组织巨噬细胞清除组织碎片和外源性蛋白，并在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）模型小鼠中参与清除β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）。第四，周细胞通过调节毛细血管张力和直径参与脑血流（cerebral blood flow, CBF）调控，尽管当前对“周细胞是否直接调控毛细血管血流”仍存在争议，部分研究因将中段毛细血管周细胞重命名为血管平滑肌细胞而未能观察到其作用。第五，周细胞通过控制白细胞黏附和跨内皮迁移参与神经炎症，并在体外及缺血性脑卒中模型中表现出多能干细胞活性。
文章对周细胞与内皮细胞之间的关键信号通路进行了深入梳理。PDGF-BB/PDGFRβ通路是维持周细胞存活、增殖、迁移和招募的核心机制。内皮细胞分泌的PDGF-BB通过其C端“滞留基序”（retention motif）与细胞外基质中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖结合，形成浓度梯度，激活周细胞表面的PDGFRβ，引发受体二聚化及胞内多个酪氨酸残基自磷酸化，进而招募SH2结构域蛋白如PLCγ、Src家族激酶、Grb2、PI3K、GAP、SHP-2和STAT5，启动下游信号。该通路的发育学重要性体现在*Pdgfb*或*Pdgfrb*全敲除小鼠的胚胎致死和微血管不稳定表型；而部分性信号缺陷（如*Pdgfb*滞留基序突变小鼠）则导致年龄依赖性BBB破坏和神经毒性蛋白在脑内积累。在疾病层面，PDGF-BB/PDGFRβ通路的功能障碍与Fahr病（原发性家族性脑钙化）、AD、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）、2型糖尿病视网膜病变、HIV相关神经认知障碍及脑肿瘤密切相关。例如，AD患者脑脊液中可溶性PDGFRβ水平升高，提示周细胞损伤；*PSEN1*和*PSEN2*突变可降低PDGFRβ mRNA和蛋白水平，抑制下游MEK/ERK和PI3K/AKT信号通路。在脑肿瘤中，PDGFRβ信号参与血管周细胞前体细胞的分化和肿瘤血管稳定性维持。
TGF-β/TGFβR2通路是调控周细胞与内皮细胞分化、成熟和附着的另一关键轴。在周细胞中，TGF-β通过ALK5-Smad2/3/4信号抑制增殖并促进分化；在内皮细胞中，TGF-β通过ALK1-Smad1/5/8促进增殖，同时通过ALK5-Smad2/3/4诱导PDGF-BB表达和N-cadherin表达以促进附着。该通路的功能障碍与新生儿脑室内出血（intraventricular hemorrhage, IVH）、脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformation, CCM）、缺血性脑卒中及脑肿瘤相关。例如，内皮细胞特异性*Smad4*敲除小鼠出现IVH样出血，而糖皮质激素可增强TGF-β信号并增加周细胞覆盖率以保护血管。在胶质瘤中，TGF-β/Smad活性升高与不良预后相关，且胶质瘤干细胞可通过TGF-β诱导分化为周细胞样细胞以支持肿瘤血管形成。
Notch通路在血管出芽和微血管重塑中发挥关键作用。周细胞表达Notch3，内皮细胞表达Notch1/4。配体如DLL4和Jagged激活Notch受体后，Notch胞内结构域（NICD）转位至细胞核并与CSL转录因子结合，启动下游基因表达。DLL4-Notch信号通过限制内皮尖端细胞形成来调控VEGF诱导的血管出芽。Notch信号异常与CCM、IVH及脑肿瘤相关。在胶质母细胞瘤干细胞中，激活Notch1可诱导其向周细胞样细胞分化，并上调MMP-9和黏附分子等促血管生成因子。
VEGF-A/VEGFR2通路通过旁分泌和自分泌方式促进周细胞与内皮细胞的存活和血管新生。周细胞分泌的VEGF-A可激活内皮细胞VEGFR2，上调Bcl-2、survivin和XIAP等抗凋亡蛋白。缺氧条件下，HIF-1α入核并结合缺氧反应元件，上调VEGF-A和MMPs，促进血管新生。在脑肿瘤中，抗VEGF治疗虽能短期抑制肿瘤生长但常出现复发，且VEGF/VEGFR2信号可作为PDGFRβ的负调控因子参与周细胞功能调节。
Ang/Tie2通路中，周细胞分泌的Ang1激活内皮细胞Tie2受体并启动PI3K-AKT通路，维持血管稳定；Ang2则根据Ang1是否存在而发挥Tie2激动剂或拮抗剂的双重作用。MFSD2A通路则揭示了周细胞对内皮细胞表达长链脂肪酸转运体的调控作用，其缺失可导致小头畸形。Ephrin/Eph通路在发育性血管生成和周细胞定向迁移中发挥接触依赖性引导作用。
在周细胞与星形胶质细胞的信号转导方面，载脂蛋白E4（ApoE4）通过周细胞表面LRP1激活CypA-NFκB-MMP-9通路，导致BBB破坏。这一机制解释了ApoE4作为晚发散发性AD最强遗传风险因子的血管病理基础。此外，花生四烯酸（arachidonic acid, AA）通路参与星形胶质细胞对周细胞张力的调节：星形胶质细胞释放的AA可在周细胞内代谢为20-HETE诱导收缩，或经COX1转化为PGE2激活EP4受体引起舒张。细胞内钙离子-钙调蛋白-肌球蛋白轻链通路则介导周细胞的收缩与舒张。
在周细胞与神经元相互作用方面，文章指出毛细血管与神经元的平均距离远小于微动脉与神经元的距离，因此周细胞能够更早感知神经元活动。去甲肾上腺素引起周细胞收缩，而GABA、腺苷、谷氨酸和多巴胺则引起舒张。体内研究显示小鼠胡须刺激可先于微动脉引起毛细血管扩张，提示毛细血管水平的神经血管耦合可能由周细胞介导。
文章最后提出系统生物学整合视角，将NVU内多条信号通路的汇聚点与疾病层面关联起来，并呼吁发展新的遗传模型、单细胞RNA测序和蛋白质组学方法以解析周细胞亚型功能。该综述的重要价值在于：系统梳理了周细胞在健康和疾病中的核心功能网络；明确了多个关键信号通路在罕见单基因病和复杂神经退行性疾病中的汇聚机制；为靶向周细胞治疗BBB破坏、脑肿瘤和神经退行性疾病提供了理论框架；并强调了计算建模与高通量筛选在未来治疗开发中的潜力。