妊娠期高雄激素血症对绵羊后代生长轨迹的性别二态性影响

作者及机构
本研究由Eylem Topaktas（华盛顿大学圣路易斯分校儿科系）、Joseph Ciarelli（密歇根大学儿科系）、Stephanie Domke（密歇根大学儿科系）等共同完成，通讯作者为Arpita Kalla Vyas（华盛顿大学圣路易斯分校）。研究于2025年发表在*Scientific Reports*期刊（DOI: 10.1038/s41598-025-04892-7）。

学术背景

本研究属于发育编程（developmental programming）和内分泌干扰领域，重点关注妊娠期高雄激素血症（prenatal hyperandrogenism）对后代生长代谢的长期影响。多囊卵巢综合征（PCOS）、先天性肾上腺增生等疾病常伴随妊娠期高雄激素状态，可能通过宫内环境影响胎儿发育，增加后代心血管代谢疾病（cardiometabolic disease, CMD）风险。

此前，该团队在绵羊模型中发现，妊娠期睾酮（testosterone, T）暴露会导致雌性后代出现宫内生长受限（intrauterine growth restriction, IUGR）和追赶性生长（catch-up growth），但雄性后代的代谢表型尚未充分研究。本研究假设：妊娠期高雄激素会通过性别特异性的生长轨迹、细胞因子和代谢组学变化，影响后代CMD风险。

研究流程与方法

研究分为两个队列：

1. 胎儿队列（Fetal Cohort, FC）

• 研究对象：妊娠30-90天的绵羊母体，随机分为对照组（C，注射玉米油载体）和睾酮处理组（T，每周两次肌注100 mg睾酮丙酸盐）。在妊娠120天（GD120）处死母体，获取胎儿数据。
  
• 样本量：对照组22只胎儿（12只母羊所产），T组50只胎儿（22只母羊所产）。
  
• 检测指标：
  
  • 胎儿体重：通过混合模型ANOVA分析处理效应，并校正母体和胎次影响。
    
  • 代谢组学：通过固相萃取（SPE）和超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC/MS）分析脐带血中的极性代谢物和脂质，使用MetaboAnalyst 6.0进行通路富集分析。
    

2. 出生后队列（Postnatal Cohort, PS）

• 研究对象：同一处理方案出生的羔羊，从出生追踪至40周龄（成年期）。
  
• 样本量：对照组10只（6雄4雌），T组19只（11雄8雌），后续补充11只对照羔羊。
  
• 检测指标：
  
  • 生长轨迹：每周测量体重，使用广义线性混合模型（含年龄样条函数）分析性别与处理的交互作用。
    
  • 新生儿细胞因子：出生2天后采集血浆，通过Luminex多因子检测平台分析IL-1α、TNFα等炎症因子。
    
  • 青春期前代谢组学：16周龄时采集血浆，采用与FC队列相同的代谢组学方法。
    

主要结果

1. 胎儿期影响

• 体重：T处理显著降低GD120胎儿体重（p=0.014），且两性别均受影响。
  
• 代谢组学：
  
  • 性别差异：对照组中，雄性胎儿在甘氨酸代谢、鞘脂（sphingolipids）通路的代谢物水平高于雌性。
    
  • T处理效应：T组胎儿半乳糖代谢、D-氨基酸代谢等通路改变，且脂质组中鞘磷脂（sphingomyelins）和甘油磷脂（glycerophospholipids）显著富集。
    
  • 性别特异性：雌性T胎儿（TF）的支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）和卟啉代谢紊乱，而雄性T胎儿（TM）的鞘脂代谢更显著。
    

2. 出生后生长与代谢

• 生长轨迹：TF羔羊从出生至24周龄的体重增长模式与雄性相似，显著快于对照组雌性（CF）（年龄×处理交互作用p=0.028）。至40周龄时，TF仍表现出追赶性生长。
  
• 细胞因子：TM新生儿TNFα水平显著升高（p=0.04），而TF的IL-4和IL-8有非显著性变化（效应量d>0.8）。
  
• 代谢组学：青春期前TF羔羊的脂肪酸（fatty acyls）和甘油磷脂代谢持续异常，而TM的类固醇衍生物（steroid derivatives）通路改变。
  

结论与意义

本研究首次系统揭示了妊娠期高雄激素对绵羊后代生长和代谢的性别二态性编程效应：
1. 科学价值：
- 证实T暴露通过胎儿期代谢紊乱（如BCAAs和鞘脂变化）驱动性别特异性生长轨迹差异，为PCOS后代的CMD风险机制提供新证据。
- 新生儿细胞因子（如TNFα）的性别差异提示炎症通路可能参与雄性后代的代谢编程。
2. 应用价值：
- 代谢组学特征（如半乳糖代谢、鞘磷脂）可作为早期生物标志物，预警宫内发育异常。
- 为针对PCOS孕妇的子代健康干预（如营养调控）提供理论依据。

研究亮点

1. 创新方法：结合纵向生长数据、多时间点代谢组学和细胞因子分析，全面解析发育编程的动态过程。
   
2. 模型优势：绵羊作为转化医学模型，其胎儿发育与人类更接近，优于啮齿类动物。
   
3. 新发现：
   
   • 胎儿期脂质代谢紊乱（如鞘磷脂）持续至青春期前，可能是追赶性生长的驱动因素。
     
   • 雄性后代的炎症反应更敏感，而雌性则以代谢适应为主，体现性别二态性。
     

其他价值

研究数据已公开于Metabolomics Workbench平台，支持后续机制研究。局限性包括未评估性腺完整的雄性羔羊在青春期后的代谢变化，以及睾酮芳香化为雌激素的潜在影响。