澳门大学健康科学学院精准肿瘤前沿科学中心的冯宇钊、孟然、戴云璐等人在 Advanced Materials 期刊上发表了一项关于双饮胃内成胶水凝胶用于结肠炎相关结直肠癌多模式治疗的研究。该研究于2026年3月26日投稿，2026年9月10日被接收，论文题为 *Twin-Drink Endogastric-Forming Hydrogel for Multimodal Colitis-Associated Colorectal Cancer Management*。以下为对该研究的详细学术报告。

结肠炎相关结直肠癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）是炎症性肠病最致命的并发症之一。其病理机制涉及慢性炎症、代谢重编程及肠道菌群失调之间的恶性循环。炎症微环境中的促炎因子和氧化应激激活NF-κB与STAT3等信号通路，诱导上皮细胞癌变并驱动Warburg效应；肿瘤细胞过度分泌乳酸导致局部酸化，进一步加剧菌群紊乱和炎症。同时，菌群失调产生的硫化氢、次级胆汁酸和脂多糖等毒性代谢物可直接损伤上皮细胞并激活Toll样受体和NLRP3炎症小体，放大炎症反应。此外，炎症和菌群失调还通过菌群-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis，MGBA）扰乱神经功能，引起认知障碍、焦虑、抑郁和运动协调受损。现有CAC治疗依赖手术和化疗，缺乏同时控制炎症、干预肿瘤代谢、恢复菌群稳态及调节神经功能的综合策略。口服给药虽具有长期用药依从性高、可直接作用于肠道病灶和降低全身毒性等优势，但游离药物易在胃酸中失活或被肠道菌群提前代谢，且炎症性肠病患者吞咽困难发生率高，难以吞咽固体或黏稠制剂。因此，开发兼具口服便利性和精准递送能力的液体制剂具有重要临床意义。

针对上述问题，该研究设计了双饮胃内成胶水凝胶平台。具体实施方案为：饮品1是携带苯硝基苯甲酰肼（benitrobenrazide，BNBZ）的配位驱动自组装纳米颗粒（PHC NP），由钙离子、BNBZ、多巴胺修饰的透明质酸（HA-DOP）和两亲性酚醛聚合物（PEG-b-PHO）组成。其中钙离子与PEG-b-PHO/HA-DOP之间的金属-多酚配位实现BNBZ高效包载和透明质酸表面修饰，而透明质酸可靶向CD44过表达的CAC肿瘤细胞。饮品2由活性氧响应连接子（ROS-responsive linker，RL）修饰的海藻酸盐（AL-RL）和花青素-3-O-葡萄糖苷（cyanidin-3-O-glucoside，CY3G）组成。两种饮品均为低黏度液体，依次口服后在胃酸环境中，PHC NP因金属-多酚配位的酸响应特性释放部分钙离子，与AL-RL快速交联形成包裹PHC NP和CY3G的软水凝胶（PHC@CY3G-gel），保护药物免受胃酸侵蚀。当水凝胶到达结肠后，炎症部位的高pH和高活性氧环境使海藻酸-钙离子解离及ROS连接子断裂，实现PHC NP和CY3G在病灶部位释放。释放的PHC NP通过抑制己糖激酶2阻断糖酵解并诱导线粒体凋亡直接杀伤肿瘤细胞；CY3G则发挥抗炎和重塑肠道菌群的作用。

为优化PHC NP配方，作者筛选了PEG、钙离子、BNBZ和HA-DOP的质量比，确定10:5:1:1为最优比例。该配方形成的纳米颗粒粒径约90 nm，在7天内保持胶体稳定，BNBZ载药量约9.7%，钙离子含量为12.3 wt%。透射电镜显示PHC NP呈球形结构。流式细胞术表明，经IR780标记的PHC NP可在12小时内被SW620细胞高效摄取，阳性率约78%。对于水凝胶基质，作者合成了不同RL修饰比例的海藻酸盐（未修饰AL、10% RL修饰的AL-RL（10%）和20% RL修饰的AL-RL（20%）），并系统比较其成胶能力、ROS响应释药性能、ROS清除能力和生物安全性。结果显示所有组均在3分钟内启动凝胶化，10分钟内均匀分布，扫描电镜证实内部为三维多孔网络。ROS浓度越高，水凝胶降解和钙离子释放越快，RL修饰比例越高则响应效率越高。AL-RL（20%）清除多种ROS的能力最强，但细胞毒性也相应增加。综合疗效与安全性，AL-RL（10%）被选为最优配方。流变学分析表明饮品1和饮品2在剪切速率0.1–100 s⁻¹范围内黏度与水相当，而预制水凝胶的黏度高出3–4个数量级，证实双饮“液-胶”策略可显著改善吞咽顺应性。饮品1在4°C保存21天后粒径和多分散指数保持稳定，仍能与饮品2形成功能性水凝胶；而预制水凝胶在贮存7天后即出现黏度增加。

为验证体内胃内成胶能力，作者在比格犬中进行了内镜监测实验。饮品1和饮品2经口服灌胃后，初始液体分布不均，2分钟内出现凝胶样形态，30分钟后处死并切开胃，可见水凝胶均匀分布且流动性良好。时间扫描流变学分析显示储能模量高于损耗模量，证实成功形成水凝胶。透射电镜观察到水凝胶三维网络中附着有PHC NP。在DSS诱导的CAC小鼠模型中，利用IR780标记追踪显示，健康结肠与水凝胶的黏附较弱，经PBS洗涤三次后大部分水凝胶被去除；而DSS处理的炎症结肠表面因黏膜屏障破坏暴露出正电荷，使带负电荷的海藻酸水凝胶黏附增强，洗涤后仍保留在病灶部位。体外模拟胃肠道转运实验中，PHC@CY3G-gel在模拟胃液和模拟肠液中钙离子累积释放低于30%，转入模拟结肠液后6小时内释放达70%，证实其具有碱性/ROS双响应释放特性。在SW620细胞中，PHC@CY3G-gel可显著降低细胞外酸化率，抑制糖酵解；HK2敲低实验进一步证实BNBZ以HK2为关键靶点。流式细胞术显示游离BNBZ诱导约30%凋亡，而PHC NP包载后凋亡率超过60%。Western blot分析显示PHC@CY3G-gel显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xl，上调促凋亡蛋白Bax和Bak，促进细胞色素c释放并激活caspase 3，证实其通过线粒体途径诱导肿瘤细胞凋亡。

在AOM/DSS诱导的CAC小鼠模型中，双饮治疗显著抑制结肠炎症水平，L-012探针检测的活性氧/活性氮信号降至接近健康组水平。双饮治疗恢复了结肠长度，减轻了脾肿大，肉眼观察和H&E染色显示远端结直肠肿瘤数量明显减少，同时观察到三级淋巴结构形成。组织及血清中促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平显著下降，抗炎细胞因子TGF-β1水平升高。主要器官H&E染色未见明显组织病理学改变，表明该制剂具有良好的生物安全性。在MGBA调节方面，行为学测试显示CAC小鼠存在焦虑样行为（旷场实验中央区活动减少）、抑郁样行为（悬尾实验不动时间延长）、运动功能受损（平衡木行走和爬杆时间延长）及认知功能障碍（新物体识别实验探索时间减少）。双饮治疗可在上述所有行为学指标上产生显著改善。16S rRNA测序显示CAC模型组菌群结构与健康组明显分离，而双饮组向健康组靠拢。双饮治疗显著恢复了Muribaculaceae科特别是Duncaniella dubosii的丰度，该菌可产生短链脂肪酸及其衍生物。PICRUSt2功能预测显示双饮治疗恢复了短链脂肪酸合成、碳水化合物代谢和维生素合成相关通路。代谢组学分析显示丁酰肉碱和γ-氨基丁酸等菌群相关代谢物水平升高。脑组织免疫荧光染色显示双饮治疗逆转了海马和皮层区小胶质细胞及星形胶质细胞的炎症形态。高尔基染色和Sholl分析表明双饮治疗恢复了神经元树突分支长度、复杂性及树突棘密度。

在验证实验方面，与游离药物物理混合物相比，双饮系统在DSS诱导的炎症性肠病模型中表现出更好的体重恢复、疾病活动指数降低、结肠长度恢复、细胞因子调节及行为学改善。IR780标记示踪显示游离PHC NP在胃肠道转运后荧光信号显著减弱，而双饮组在结肠区域保留了更强信号，证实原位成胶保护对药物递送的必要性。广谱抗生素清除肠道菌群后，双饮的神经保护作用被削弱，表明其疗效至少部分依赖于菌群。在NSG小鼠原位CDX模型中，使用SW620luc细胞经直肠注射建立肿瘤，双饮治疗显著抑制肿瘤生长。免疫组化显示双饮组Bcl-xl下调、Bak和细胞色素c上调、caspase 3裂解激活。

该研究提出了一种将口服液体转化为胃内水凝胶的多靶点CAC治疗平台。双饮系统同时解决了口服制剂吞咽顺应性和药物保护递送两个核心难题，在单一口服平台内实现肿瘤代谢干预、凋亡诱导、炎症抑制、菌群重塑和MGBA相关神经功能调节。该研究为CAC的临床管理提供了具有转化潜力的新策略。其主要亮点包括：基于双饮液-胶转化的口服递送策略解决了炎症性肠病患者的吞咽困难问题；利用胃酸触发钙离子释放实现原位成胶，无需额外交联剂；碱性/ROS双响应释放匹配CAC病灶微环境；联合递送BNBZ和CY3G实现抗肿瘤、抗炎、菌群调节与神经保护的多模式协同；在比格犬体内通过内镜确证胃内成胶过程，显示了临床转化前景。