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这篇综述文章由Maya Schiller、Tamar L. Ben-Shaanan和Asya Rolls撰写，分别来自以色列理工学院Rappaport医学院、加州大学旧金山分校微生物学与免疫学系以及霍华德·休斯医学研究所。文章发表在《Nature Reviews Immunology》上。
神经免疫学是生命科学中发展最快的领域之一，原因在于它填补了生物体两个主要系统——神经系统和免疫系统之间的空白。虽然这两个系统通过双向相互作用彼此影响，本文聚焦于一个方向——即神经系统对免疫的影响。
整合与同步 大脑是生物体的中央调节器，负责维持体内平衡。免疫系统在病原体攻击、恶性细胞发展或组织损伤后恢复体内平衡。因此，在进化过程中，大脑至少会对免疫系统进行一定程度的控制，就像对大多数其他生理系统一样。例如，免疫系统是一个代谢成本高昂的系统，人类和其他物种的免疫激活会使静息代谢增加约30%，每天消耗约2000千焦热量。然而，增加热量摄入以支持免疫活动并不总是有益的。研究表明，从葡萄糖转向酮体和游离脂肪酸的利用可以保护细菌性败血症，表明禁食可能是生存败血性休克的关键。
预测 大脑最重要的角色之一是在威胁物理影响生物体之前感知和评估威胁。这种预测能力使我们的身体能够为即将到来的挑战做好准备，从细胞变化到行为变化。经典的巴甫洛夫条件反射范式就是一个例子，其中一种生理功能（如唾液分泌增加）可以通过预测性线索（如铃声）引发，即使没有食物。这种提前计划的能力也可以使免疫反应受益，因为提前为即将到来的挑战做好准备可以引发更有效和迅速的反应。
速度 神经系统和免疫系统之间最显著的区别之一是它们的反应速度。神经系统可以在毫秒内反应，而免疫反应通常需要几分钟到几天才能发展。尽管这种较慢的时间尺度对于许多免疫需求来说已经足够（甚至可能有利，因为它提供了更多调节机会），但在某些情况下，更快的反应可能更有益。例如，在压力事件期间，免疫细胞的立即动员可以加快对即将到来挑战的反应。
内分泌途径 内分泌系统是大脑可用的最强大工具之一，允许其调节多种生理过程。激素的释放受大脑调控，并通过血液输送到靶组织。这条途径是一种快速且有效的手段，可以同时将信息传递到不同器官并同步生理过程。内分泌系统的中枢调节器是下丘脑，该脑区与其他脑区广泛交流，并控制主要生理过程如饥饿、口渴、体温、昼夜节律和睡眠。
交感神经系统途径 外周神经系统包括一个神经通路网络，可以将及时和直接的信息传递到外周组织。自主神经系统（ANS）包括副交感神经系统（PSNS）和交感神经系统（SNS），主要以其对不受意识控制的功能（如血压、心率和胃肠蠕动）的控制而闻名。SNS和PSNS在各种生理过程中具有相反的效果，分别表现为“战斗或逃跑”反应和“休息和消化”程序。SNS的主要神经递质是去甲肾上腺素（由α-肾上腺素能和β-肾上腺素能受体识别），而PSNS的主要神经递质是乙酰胆碱（ACh；由烟碱型和毒蕈碱型ACh受体识别）。这两个系统都可以影响免疫活动，尽管免疫器官如脾脏、骨髓、淋巴结和胸腺主要由SNS支配。
感觉神经系统 感觉神经系统提供了另一种大脑与外周之间的神经通信途径。感觉神经元分为几个异质群体，每个群体对触觉的不同方面（如热、机械和化学）作出反应。这些神经元不仅以其在向大脑传递信息中的作用而闻名，还可以局部释放神经肽。在神经免疫相互作用的背景下，感觉C纤维亚群（也称为肽能神经元）是最广泛研究的对象。这些神经元分泌神经肽物质P、降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸作为其主要神经递质。它们对多种有害刺激作出反应，特别是热、化学物质、炎症相关因子和细菌衍生分子。
脑膜淋巴管 脑膜淋巴管是大脑影响免疫活动的另一种方式，通过将特定于大脑的抗原引入外周免疫系统。所有组织都受到常驻或巡逻免疫细胞的监测，这些细胞收集有关组织状态和潜在入侵者的信息。然后，这些细胞通过淋巴管到达淋巴结，在那里呈递抗原，诱导相关的免疫反应。最近的研究表征了大脑硬脑膜中的脑膜淋巴管，这些血管将抗原和免疫细胞从大脑输送到淋巴结，并表达淋巴内皮标志物（如VEGFR3、CCL21和PROX1）。淋巴系统环绕大脑，排出多余的液体、蛋白质和免疫细胞，这些物质随后到达外周淋巴结。
参与下行通路调控的脑区 涉及下行神经和内分泌通路调控的脑区特别与我们的讨论相关，这些通路向外围发送信号并影响免疫活动。许多这些调控中心位于脑干。脑干是一个进化保守的脑结构，包含负责大脑对外围控制不同生理方面的核团。这里主要讨论涉及自主神经和内分泌调控的区域。
参与整合和同步的脑区 不同的脑过程与免疫系统与其他生理功能的整合和同步相关；这些过程包括作为体内平衡调节器的下丘脑、作为内感受部位的岛叶皮层以及其他涉及疼痛、恐惧和压力处理的区域。
参与预测的脑区 大脑预测能力的不同方面包括不同形式的记忆和相关信息的表示、涉及使个体暴露于潜在免疫挑战的行为调控的区域以及涉及危险信号处理的区域。
本文通过详细探讨神经系统如何调控免疫系统，揭示了神经免疫学领域的复杂性和重要性。文章不仅总结了现有研究成果，还指出了未来研究的方向和潜在的应用价值。通过理解神经系统与免疫系统的相互作用，科学家们可以开发新的治疗方法，通过免疫调节治疗脑部疾病。此外，文章强调了在健康和疾病状态下，这两个系统的相互作用对生理适应的重要性，为未来的跨学科研究提供了坚实的基础。