关于“颈段脊髓硬膜外刺激治疗脑卒中后上肢轻瘫”研究的学术报告

一、 研究团队与发表信息

本项研究由来自美国匹兹堡大学、卡内基梅隆大学、约翰斯·霍普金斯大学等多家机构的科研团队共同完成。主要作者包括 Marc P. Powell, Nikhil Verma, Erynn Sorensen 等，通讯作者为 Marco Capogrosso。该研究成果以题为“Epidural stimulation of the cervical spinal cord for post-stroke upper-limb paresis”的原创性研究论文形式，于2023年2月20日在线发表于国际顶级期刊《Nature Medicine》（第29卷，第689-699页）。

二、 学术背景与研究目标

研究领域： 本研究属于神经工程与脑卒中康复医学的交叉领域，具体聚焦于利用神经调控技术（Neuromodulation）恢复因脑卒中（中风）导致的上肢运动功能障碍。

研究背景与动机： 脑卒中是全球范围内导致长期残疾的主要原因之一，其中近四分之三的幸存者会遗留上肢运动控制障碍，对个人生活和社会造成巨大负担。传统的神经康复方法在显著减轻上肢损伤方面效果有限。脑卒中导致大脑皮层到脊髓的下行运动指令通路（主要是皮质脊髓束，Corticospinal Tract， CST）受损，但损伤平面以下的脊髓运动控制环路本身通常保持完整。近年来，硬膜外脊髓刺激（Spinal Cord Stimulation， SCS）技术在恢复脊髓损伤（Spinal Cord Injury， SCI）患者的下肢行走功能方面取得了突破性进展。其原理在于，通过电刺激募集脊髓背根（Dorsal Roots）的初级感觉传入纤维，提高脊髓运动神经元和中间神经元的兴奋性，从而增强残存的、来自大脑的微弱下行指令对脊髓运动环路的驱动能力，即产生“辅助效应”（Assistive Effect）。然而，将SCS应用于脑卒中后上肢（尤其是手部）功能恢复面临巨大挑战：上肢灵巧性控制更依赖于完整的皮质脊髓束输入；颈膨大（Cervical Enlargement）比腰骶膨大更长、更复杂，常规临床刺激电极难以覆盖所有支配上肢肌肉的脊髓节段；卒中后运动障碍的生理学与脊髓损伤存在差异。基于此，本研究团队旨在探索一种新型的、针对颈段脊髓的SCS方法，以恢复慢性脑卒中后上肢轻瘫患者的运动功能。

研究目标： 本项首次在人体进行的研究（First-in-human Study）旨在初步评估颈段脊髓硬膜外刺激（cervical SCS）对慢性脑卒中后上肢轻瘫患者运动功能（包括力量、灵活性、协同运动和肌张力）的即时辅助效应与安全性，并探索其潜在的恢复性价值。

三、 详细研究流程与方法

本研究是一项前瞻性、开放标签的初步临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04512690）。以下详细阐述其工作流程：

1. 研究对象与纳入： 研究招募了两位患有慢性（卒中后超过6个月）上肢轻瘫的女性参与者（编号SCS01和SCS02）。SCS01（31岁）在9年前因海绵状血管畸形导致右侧丘脑出血性卒中，遗留左侧痉挛性偏瘫，Fugl-Meyer上肢评估（FMA-UE）得分为35/66（中度损伤）。SCS02（47岁）在3年前因右侧颈动脉夹层导致大脑中动脉（MCA）区域缺血性卒中，遗留严重的左侧痉挛性偏瘫，FMA-UE得分为15/66（重度损伤）。研究获得了机构审查委员会（IRB）批准和参与者的知情同意。

2. 术前评估与手术规划： 研究前，对参与者进行了详细的临床评估（FMA-UE， 行动研究手臂测试[ARAT]， 改良Ashworth量表[MAS]）和影像学检查。通过高清晰度纤维追踪（High-Definition Fiber Tracking）技术进行弥散张量成像（DTI）分析，量化了受损与健康半球皮质脊髓束（CST）的白质完整性，计算了分数各向异性（Fractional Anisotropy， FA）对称性评分（FAS），确认了两名参与者CST均存在显著的单侧损伤（SCS01 FAS=0.17， SCS02 FAS=0.35）。

3. 外科手术与电极植入： 研究团队设计了一种创新的神经外科手术方法。与用于疼痛治疗时将电极置于脊髓背侧中线不同，本研究中，将两根临床常用的线性8触点电极（Leads）通过经皮方式植入颈段脊髓的硬膜外腔，并横向放置于脊髓背外侧，靶向覆盖从C3到T1节段的背根进入区（Dorsal Root Entry Zone）。这一关键设计旨在更选择性地刺激支配上肢和手部肌肉的特定脊髓节段的初级传入纤维。手术中通过神经生理学监测（Neurophysiological Intraoperative Monitoring）引导电极放置，并验证了刺激能够可靠地诱发手臂和手部肌肉的反射性反应，证实了刺激的节段特异性（例如，刺激头侧触点诱发三角肌活动，刺激尾侧触点诱发手部内在肌活动）。通过在不同频率下刺激同一触点并观察肌肉反应幅度的频率依赖性抑制现象，确认了运动神经元的激活是通过感觉传入介导的突触传递（Trans-synaptically）实现的，而非直接刺激腹侧根。

4. 刺激参数优化与实验设置： 植入后第4天开始，在为期四周的研究期内，参与者每周进行五次、每次约4小时的评估会话。研究初期（约前5-7次会话）的核心任务是个性化优化连续SCS的刺激参数。研究人员基于已知的脊髓肌节（Myotomal）图谱和术中监测结果，为每位参与者定制了刺激方案。例如，SCS01最终采用同时刺激三个触点（1R， 8R， 7C），频率固定为60 Hz；SCS02则采用多频率刺激（1R和1C为50 Hz， 5C和8C为100 Hz），以偏向于促进肘部伸展。刺激强度每日调整至能促进自主运动但不会在休息时产生被动关节运动或扭矩的水平。所有测试均在刺激开启（ON）和关闭（OFF）状态下进行，以评估SCS的即时效应。

5. 实验评估与数据采集： 研究设计了一套全面的评估体系来量化SCS的辅助效应：

   • 力量评估： 使用等速测力系统（Humac Norm）测量肩、肘、腕关节在屈曲和伸展方向的最大等长收缩扭矩。使用手持式测力计测量握力。同时记录相关肌肉的表面肌电图（Electromyography， EMG）信号。
   • 运动控制与灵活性评估： 使用机器人外骨骼系统（Kinarm）进行平面（二维）伸展和收回任务。该系统支撑手臂重量，在水平面内评估参与者执行指向性运动的能力，分离了肩部无力代偿的影响。记录运动学数据（如轨迹、速度、平滑度）和肌肉活动模式。
   • 功能任务评估： 根据参与者的损伤程度和康复目标，个性化设计并评估模拟日常生活活动（Activities of Daily Living， ADLs）的表现。例如，包括三维快速够物任务、积木转移任务（Box and Blocks）、画螺旋线、抓取汤罐头、使用餐具、开锁等。
   • 临床量表评估： 定期进行FMA-UE、ARAT和MAS评估，以追踪损伤程度、功能表现和肌张力的变化。
   • 假刺激对照（Sham Control）： 为了控制动机偏倚（因刺激产生的感觉异常使参与者知晓刺激状态），研究设置了假刺激试验。在不告知参与者的情况下，使用非优化的、甚至可能激活拮抗肌群的刺激配置进行测试，并与优化刺激的效果进行对比。

6. 数据分析方法： 研究采用了多种数据分析方法。对于力量、运动学和功能任务数据，主要使用自举法（Bootstrapping）进行统计推断，比较刺激ON与OFF状态下的均值差异。对于肌肉活动模式，使用降维方法（如协同向量分析）来提取与伸展和屈曲运动阶段相关的屈肌和伸肌协同模式，以评估SCS对异常协同运动的影响。所有量化结果均以箱线图等形式呈现，并标注统计显著性。

四、 主要研究结果

1. 刺激实现了节段特异性肌肉募集： 术中及术后数据证实，侧向放置的电极能够根据已知的肌节图谱，选择性激活特定脊髓节段支配的肌肉。刺激头侧（如C4）触点主要诱发上臂肌肉（如三角肌）活动，而刺激尾侧（如C8-T1）触点则主要诱发前臂和手部肌肉活动。频率依赖性抑制实验证实了运动反应是通过背根感觉传入的突触介导产生的。

2. SCS即时改善了上肢和手部力量： 在优化的连续SCS下，两位参与者的肌肉力量和激活水平均得到显著提升。

   • SCS01： 肘关节屈曲和伸展扭矩增加了一倍以上（例如，第9天：从9.8 Nm增至22.0 Nm；第23天：从11.6 Nm增至24.6 Nm）。握力增加了40%。
   • SCS02： 肘关节屈曲扭矩平均增加40%。握力增加了108%（从几乎无法产生可检测的握力到显著提升）。
   • 肌电证据： 在刺激状态下，参与者的三角肌、肱二头肌、肱三头肌等肌肉的肌电活动均显著增强（增幅>100%）。
   • 对照验证： 假刺激（非优化配置）虽然也因产生感觉传入而带来小幅力量提升（+16%至+19%），但效果远低于优化刺激（+25%至+82%），证明了刺激靶向性的重要性。

3. SCS改善了手臂运动控制： 在平面够物任务中，SCS显著改善了运动质量。

   • SCS01： 在刺激下，她能够成功触及所有目标，而在无刺激时无法触及中心目标。对于可触及的目标，运动平滑度提高（速度峰值减少30%-47%），运动速度加快（37%-41%），轨迹变异性和最大触及距离均得到改善。
   • SCS02： 在刺激下，她能够触及更远的目标，肘关节活动范围增加了23度，最大触及距离增加了7.8厘米，总运动时间加快了37%，运动也更平滑。
   • 肌肉协同模式改变： 肌电分析显示，无刺激时，运动主要由肩部肌肉代偿，肘部肌肉活动很低。SCS开启后，肘部肌肉在屈伸协同模式中的贡献度增加，肩部代偿减少，表明运动模式更接近正常。

4. SCS带来了功能性获益： 在模拟的日常生活活动中，SCS使参与者能够完成此前无法完成的动作。

   • SCS01： 在刺激下，她九年来首次能够完全自主地张开手。她的积木转移任务得分翻倍（从6块增至14块），ARAT评分从31/57提升至45/57（刺激下）。她还能更流畅地画螺旋线，完成抓取汤罐头（需要前臂旋后）、使用餐具吃饭、开锁等复杂任务。
   • SCS02： 在机器人辅助下，她在三维清洁任务中能触及更多目标。在没有外部承重支持的情况下，她能够抓握并移动金属圆环（汉诺塔修改任务），而无刺激时完全无法完成。

5. 对肌张力、痉挛及长期影响的初步观察：

   • 肌张力与痉挛： 在整个四周研究期间，定期进行的MAS评估显示，SCS并未导致任何关节的痉挛或肌张力恶化或改善。
   • 潜在的长久效应： 尽管本研究主要关注即时辅助效应，且未结合系统的康复训练，但参与者仍表现出一定的、在刺激关闭后仍保留的运动功能改善。SCS01的FMA-UE评分从入组时的35分提高到研究结束时的47分（四周随访时为46分），其12分的提升超过了该量表的最小临床重要差异（MCID， +7.25分）。SCS02的评分也从15分提高到18分。

6. 安全性与耐受性： 研究期间未报告与脊髓刺激相关的严重不良事件。SCS01在电极取出数天后出现了静脉炎，经口服抗生素治愈，评估认为与脊髓刺激无关。两名参与者均未报告SCS导致僵硬或疼痛感增加，反而描述刺激带来了“手臂充满力量的感觉”或“能够控制手臂，好像我知道该怎么移动它”的感觉。

五、 结论与意义

本研究提供了初步但令人鼓舞的证据，表明针对颈段脊髓背根的硬膜外电刺激，能够作为一种有效的辅助性乃至具有潜在恢复性的手段，用于改善慢性脑卒中后上肢轻瘫患者的运动功能。研究证实： 1. 辅助效应明确： 个性化、节段靶向的连续颈段SCS能够即时、显著地提升慢性卒中患者的上肢和手部力量、运动控制精度以及完成功能性任务的能力。 2. 作用机制可行： 通过侧向放置电极选择性刺激特定背根，可以依据脊髓固有的肌节图谱，精准地增强目标肌肉群的脊髓运动环路兴奋性，从而放大残存皮质脊髓束输入的作用，促进自主运动。 3. 安全性良好： 在短期植入期间，该方法是安全且耐受良好的。 4. 潜在恢复价值： 即使在没有伴随结构化康复训练的情况下，也观察到了刺激关闭后部分功能得以保留的迹象，这为SCS结合强化行为训练可能产生真正的“治疗性/恢复性效应”（Restorative Effect）提供了希望。

科学价值： 本研究首次在人体系统性地验证了颈段SCS用于卒中后上肢康复的可行性，将SCS的应用从脊髓损伤的下肢康复拓展至更复杂、对皮质脊髓控制依赖更强的上肢功能领域。它深化了对SCS通过调节脊髓环路兴奋性来增强残存下行控制这一机制的理解。 应用价值： 为治疗目前康复手段效果有限的慢性脑卒中上肢功能障碍提供了一种全新的神经工程技术思路。研究所用的电极和刺激器均为临床已批准用于疼痛治疗的设备，手术和编程流程与常规临床操作相似，这有助于未来向临床转化。

六、 研究亮点

1. 创新性的手术与刺激策略： 采用侧向植入双电极阵列覆盖颈膨大，实现了对支配上肢不同肌肉群的脊髓节段进行选择性刺激，这是技术上的关键创新。
2. 首个系统性人体研究： 这是首项在慢性脑卒中上肢轻瘫患者中，全面、定量评估颈段SCS对力量、运动学、协同运动和功能任务影响的人体研究。
3. 严谨的对照设计： 不仅设置了刺激ON/OFF对照，还引入了假刺激对照（Sham Control），有效排除了安慰剂效应和动机偏倚，增强了结果的可信度。
4. 全面的评估体系： 结合了机器人量化评估、肌电分析、临床量表和个性化的功能性任务，从多个维度客观、细致地刻画了SCS的效果。
5. 从辅助效应到恢复潜力的探索： 研究不仅聚焦于SCS的即时“辅助”作用，也初步观察到了刺激停止后的部分功能保留，为未来研究SCS的长期“恢复”效应奠定了基础。

七、 其他有价值的内容

研究团队指出了本研究的局限性：样本量小（仅2名参与者），缺乏基于协议的上肢行为训练干预，研究周期较短（4周），这些都可能限制了对安全性和疗效的最终结论，也可能减少了参与者可能获得的恢复程度。然而，这些初步结果为开展更大规模、结合强化康复训练的随机对照试验提供了强有力的理论和实践依据。未来研究应着重于开发简化的参数优化协议，验证完全植入式SCS系统的长期安全性和有效性，并将SCS与新兴的、以损伤为重点的行为干预方法相结合，以期形成一种有效的卒中后偏瘫综合疗法。