这项研究由 Carla Bianca Luena Victorio及其团队，包括 Yishi Xu、Qimei Ng、Beng Hooi Chua、Sylvie Alonso 和 Vincent T.K. Chow 等人共同完成。主要研究单位覆盖了新加坡的 Temasek Lifesciences Laboratory、新加坡国立大学 Yong Loo Lin 医学院的微生物与免疫学系以及澳大利亚 Curtin University 的研究与开发办公室。本研究发表在《Scientific Reports》期刊上，于2016年6月30日正式发布，DOI 为：10.1038/srep28876。
本研究属于病毒学和神经病理学领域，特别关注肠病毒71型（Enterovirus 71，简称EV-A71）及其导致的神经源性疾病。EV-A71是Picornaviridae科的非包膜单股正链RNA病毒，是手足口病（Hand, Foot, and Mouth Disease，简称HFMD）的主要致病因子。尽管HFMD多为轻度、自限性疾病，但EV-A71在少数情况下会引发致命的神经系统疾病，如急性迟缓性麻痹、无菌性脑膜炎及脑干脑炎。当伴随神经源性肺水肿（Neurogenic Pulmonary Edema, 简称NPE）时，死亡率极高。
虽然EV-A71已被研究数十年，但其从良性病毒转变为攻击中枢神经系统（CNS）的机制仍然未知。目前用于研究病毒致病性的动物模型（包括恒河猴、小鼠等）还无法完全模拟人类致命病例的病理特征，尤其是NPE。因此，该团队旨在开发一种能够显示NPE特征的小鼠模型，以更好地研究EV-A71的神经病理机制，并为新疗法的设计提供依据。
本研究分步骤开发了一种临床逼真的小鼠模型，主要实验内容如下：
使用BALB/c小鼠（一周龄）作为研究模型。本实验使用的是EV-A71病毒的两种新型适应株：EV71:TLLm和EV71:TLLmv。这些病毒菌株是通过在鼠胚成纤维细胞（NIH/3T3，ATCC CRL-1658）细胞系中反复传代得到的。通过对其基因组分析，研究者发现，这些菌株较人类临床分离株（EV71:BS）含有多个非同义突变，特别是在VP1蛋白（包括突变位点K98E、E145A和L169F）和RNA依赖的RNA聚合酶基因上。这些突变使病毒能够使用鼠细胞中表达的天然SCARB2蛋白作为受体，从而感染小鼠。
研究团队分别通过腹腔注射（Intraperitoneal，i.p.）和肌肉注射（Intramuscular，i.m.）的方法将不同剂量（10¹至10⁶ CCID50中和剂量）注入一周龄小鼠体内，并观察病理学表现。他们还比较了不同小鼠年龄（一到四周龄）对病毒的敏感性。
结果显示，1周龄小鼠对病毒最敏感，且感染EV71:TLLmv株后，其疾病表现最为严重；106 CCID50（腹腔注射）为最佳实验用剂量。
研究团队对感染小鼠的多器官组织，包括CNS、肺部和其他非神经组织，进行组织病理学和免疫组化分析，以评估病毒的分布及其引发的病理学损伤。
他们发现，除了部分肌肉注射感染的小鼠外，病毒抗原主要局限于CNS组织，尤其是脑干和脊髓区域。组织病理结果显示，高度病毒抗原阳性区域如下：海马体（Hippocampus）、下丘脑（Hypothalamus）、中脑（Mesencephalon）、延髓（Medulla Oblongata）等。这些区域的严重组织损伤可能与NPE的发生密切相关。
为了探讨NPE的形成机制，研究对实验小鼠进行肺部组织病理分析、湿重测量和血清儿茶酚胺（Catecholamines）水平测定。
实验中具NPE特征的小鼠（命名为Class-IA组）表现为快速的心率加快、呼吸困难及肺部水肿，病理观察显示：肺泡内充满蛋白质渗出液和红细胞成分，但无炎性细胞浸润或其心功能无异常。这说明该肺水肿并非由心源性或直接的肺部病毒感染引起，而是由儿茶酚胺风暴（Catecholamine Storm）触发的神经源性机制所致。
研究还发现，延髓中的孤束核（NTS）以及邻近区域的破坏，与这种过度交感激活和儿茶酚胺释放密切相关。
本研究首次建立了一种能够模拟EV-A71感染引发神经源性肺水肿（NPE）的小鼠模型。该模型展现了与人类致命病例相似的神经功能障碍与组织病变特征。这一模型不仅是研究EV-A71神经致病机制的重要工具，也为未来设计抗病毒药物和预防性治疗提供了理想平台。
科学价值在于阐明了EV-A71引发神经源性并发症的潜在机理，应用价值在于构建了用于药物测试的可操作动物模型。这种工作不仅为基础研究提供支持，还可助力突发病毒性脑炎的临床治疗方案设计及疫苗开发。