这篇文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是基于文档内容的学术报告：
作者与机构
本研究的主要作者是Yongjian Hu和Qian Sun，分别来自四川大学华西医院生物治疗研究中心和四川大学华西医学出版社。研究于2025年发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。
学术背景
本研究的主要科学领域是代谢调控与RNA结合蛋白（RNA-binding proteins, RBPs）的功能研究。近年来，代谢性疾病如肥胖、2型糖尿病和代谢相关脂肪肝病（metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD）的发病率显著上升，亟需新的治疗靶点。肝脏在血糖和脂质代谢中起核心作用，但其调控机制尚未完全阐明。RNA结合蛋白作为基因表达调控的关键因子，在代谢调控中的作用逐渐受到关注。本研究旨在探索RNA结合蛋白在肝脏代谢调控中的具体机制，特别是ALKBH5蛋白在葡萄糖和脂质代谢中的作用，为代谢性疾病的治疗提供新靶点。
研究流程
研究分为多个步骤，具体如下：
1. 初步筛选与蛋白质组学分析
研究团队首先在db/db糖尿病小鼠模型中进行肝脏定量蛋白质组学分析，筛选出7个显著上调的RNA结合蛋白，这些蛋白与翻译、线粒体基因表达和核糖体生物合成相关。通过整合蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析，确定ALKBH5为关键蛋白。
ALKBH5的功能验证
研究团队在db/db小鼠、高脂饮食小鼠以及糖尿病患者肝脏样本中验证了ALKBH5表达的异常增加。通过AlphaFold结构预测和体外激酶实验，确定了ALKBH5的Ser362位点是其响应胰高血糖素-PKA信号的功能性磷酸化位点。磷酸化后的ALKBH5从细胞核转移到细胞质，与GCGR mRNA的m6A修饰区域结合，促进m6A去甲基化并稳定GCGR mRNA，从而维持GCGR信号通路。
基因敲除与突变实验
研究团队构建了肝细胞特异性ALKBH5敲除（ALKBH5-HKO）小鼠和携带S362A点突变的小鼠，发现这些小鼠的GCGR表达和下游信号激活显著降低，血糖水平下降，并对高脂饮食诱导的代谢功能障碍表现出抗性。此外，去甲基酶活性缺失的H205A突变无法恢复GCGR信号或血糖水平，表明Ser362磷酸化和ALKBH5去甲基酶活性在维持GCGR信号和葡萄糖代谢稳态中起关键作用。
脂质代谢调控机制研究
研究团队进一步研究了ALKBH5对肝脏脂质代谢的影响。在ALKBH5-HKO小鼠中，PI3K-AKT-mTORC1-SREBP1信号通路显著下调，脂质合成相关酶（SCD1和FASN）和游离脂肪酸摄取相关蛋白CD36的表达也降低。高脂饮食条件下，ALKBH5-HKO小鼠的脂质新生显著抑制，但β-氧化不受影响。通过RNA测序数据分析和受体酪氨酸激酶筛选，发现ALKBH5-HKO小鼠肝脏中表皮生长因子受体（EGFR）的表达和磷酸化水平降低。恢复EGFR表达可逆转PI3K-mTORC1信号通路的下调，缓解代谢相关脂肪肝病和高脂血症表型。
机制深入研究
研究团队发现ALKBH5对EGFR表达的调控不依赖其去甲基酶活性，而是通过两个保守环（Q145-G152和C231-E242）与EGFR增强子中的GC富集序列结合，驱动EGFR转录并上调EGFR-mTORC1信号通路。此外，在ALKBH5-HKO小鼠肝脏中重新引入GCGR可逆转高血糖表型，但对脂质代谢无影响；而恢复EGFR则改善代谢相关脂肪肝病和高脂血症表型，但不影响血糖水平。这表明ALKBH5通过不同的分子过程分别调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，协调全身葡萄糖和脂质平衡。
主要结果
1. ALKBH5通过Ser362磷酸化和m6A去甲基酶活性调控GCGR mRNA稳定性，维持葡萄糖代谢稳态。
2. ALKBH5通过不依赖去甲基酶活性的机制调控EGFR表达，进而调节PI3K-mTORC1信号通路，维持脂质代谢稳态。
3. ALKBH5-HKO小鼠表现出显著改善的代谢表型，包括血糖降低、脂质新生抑制以及对高脂饮食诱导的代谢功能障碍的抗性。
4. ALKBH5在代谢组织（如骨骼肌、白色脂肪组织和棕色脂肪组织）中的表达提示其可能具有其他未被探索的功能。
结论与意义
本研究揭示了ALKBH5在肝脏葡萄糖和脂质代谢中的双重调控机制，为代谢性疾病的治疗提供了新靶点。ALKBH5通过不同的分子过程分别调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，协调全身代谢平衡。这一发现不仅具有重要的科学价值，还为开发针对ALKBH5的代谢疾病治疗策略提供了理论基础。此外，研究团队利用AAV介导的shRNA和临床适用的GalNAc-siRNA技术，成功逆转了db/db小鼠的高血糖、高脂血症和MAFLD表型，进一步验证了ALKBH5的治疗潜力。
研究亮点
1. 首次揭示了ALKBH5通过不同机制调控葡萄糖和脂质代谢的双重功能。
2. 发现了ALKBH5的Ser362磷酸化位点及其在GCGR信号调控中的关键作用。
3. 揭示了ALKBH5通过不依赖去甲基酶活性的机制调控EGFR表达的分子基础。
4. 提出了ALKBH5作为单一靶点同时改善葡萄糖和脂质代谢的新策略，具有重要的临床转化价值。
其他有价值的内容
研究团队还提到，目前已有多个针对GCGR的药物进入临床开发阶段，如Retatrutide、Mazdutide和Survodutide等，这些药物在治疗肥胖、代谢紊乱和2型糖尿病中显示出潜力。此外，研究团队在鸟类中发现的GCGR组成性激活与高血糖的相关性，为人类代谢疾病的研究提供了新的视角。