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作者与发表信息

该研究由Jike Wang、Jianwen Feng、Yu Kang等作者共同完成，涉及多个研究机构，包括浙江大学、南方医科大学、哈佛大学等。研究于2025年3月5日发表在《Science Advances》期刊上，标题为《Discovery of antimicrobial peptides with notable antibacterial potency by an LLM-based foundation model》。

学术背景

该研究的主要科学领域为生物化学，特别是抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）的设计与开发。抗菌肽是天然产生的短肽，具有广谱抗菌活性，但由于其活性、毒性、稳定性等方面的限制，其广泛应用受到阻碍。近年来，细菌对抗生素的耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）已成为全球健康的主要威胁之一，尤其是革兰氏阴性菌对常用抗生素的耐药性日益严重。因此，开发新型抗菌肽以应对这一挑战成为研究的重点。

该研究的目标是通过基于大语言模型（Large Language Models, LLMs）的AMP-Designer方法，快速设计具有广谱抗菌活性的抗菌肽，并通过实验验证其有效性。研究旨在解决传统抗菌肽设计方法的局限性，如低活性、高毒性和易失活等问题，同时探索人工智能在抗菌肽设计中的应用。

研究流程

研究流程包括以下几个主要步骤：

1. 模型开发与训练：
   研究团队开发了AMP-GPT模型，该模型基于GPT-2架构，通过从UniProt数据库中提取的630,683条肽序列进行无监督训练。为了生成具有抗菌活性的肽序列，研究团队从多个抗菌肽数据库中获取了9,896个阳性样本和2,403个阴性样本，并采用对比提示调优（Contrastive Prompt Tuning）方法对模型进行微调，生成了AMP-Prompt模型。

2. 模型优化与强化学习：
   为了提高生成肽的活性和多样性，研究团队采用强化学习（Reinforcement Learning, RL）对AMP-Prompt模型进行优化。通过知识蒸馏（Knowledge Distillation）技术，将AMP-Prompt压缩为更小的AMP-Distillation模型，以减少计算成本。强化学习的奖励函数包括分类概率、最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、序列长度、记忆相似性和电荷等多个因素。

3. 抗菌肽设计与筛选：
   使用AMP-Designer框架，研究团队在11天内设计了18种抗菌肽，并通过虚拟筛选和实验验证从中选出了20个候选肽。经过化学合成和体外实验验证，最终筛选出两个具有显著抗菌活性的肽KW13和AI18。

4. 体外与体内实验验证：
   体外实验表明，KW13和AI18对多种革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌具有显著的抗菌活性，且表现出低溶血毒性、高血浆稳定性和低耐药性诱导潜力。在小鼠肺部感染模型中，这两种肽显著减少了细菌负荷，显示出良好的治疗效果。

主要结果

1. 模型性能：
   AMP-Designer在生成抗菌肽方面表现出高效性，生成的肽序列在三个抗菌肽预测器中的活性预测率达到了83.4%，超过了真实抗菌肽的预测率（81.4%）。通过强化学习优化后，生成的肽序列在活性和多样性方面均有显著提升。

2. 抗菌肽活性：
   体外实验验证了18种候选肽的抗菌活性，其中17种对至少一种标准菌株表现出显著的抗菌活性。KW13和AI18对多种临床耐药菌株也表现出强效抗菌活性，其MIC值低至4 μg/mL。

3. 体内实验效果：
   在小鼠肺炎模型中，KW13和AI18显著降低了肺部细菌负荷，治疗效果与阳性对照药物Indolicidin相当，且未观察到明显的副作用。

结论

该研究通过AMP-Designer框架，成功设计并验证了多种具有广谱抗菌活性的抗菌肽，特别是KW13和AI18，展现出显著的抗菌效果和低毒性。研究不仅为抗菌肽设计提供了高效的计算工具，还为应对抗生素耐药性问题提供了新的解决方案。

研究亮点

1. 创新性方法：
   该研究首次将大语言模型应用于抗菌肽设计，开发了AMP-GPT和AMP-Designer框架，显著提高了抗菌肽设计的效率和成功率。

2. 高效性与多样性：
   通过对比提示调优和强化学习，生成的抗菌肽在活性和多样性方面均表现出色，特别是在数据稀缺的情况下仍能生成高效的抗菌肽。

3. 实际应用价值：
   该研究设计的抗菌肽在体外和体内实验中均表现出显著的抗菌效果，具有潜在的临床应用价值，特别是在治疗耐药菌感染方面。

其他有价值的内容

研究团队还展示了AMP-Designer在针对特定菌株（如痤疮丙酸杆菌）的抗菌肽设计中的能力，进一步验证了该框架的广泛适用性和灵活性。此外，研究团队提出了将深度学习与实验相结合的研究模式，为未来的抗菌肽设计和优化提供了新的思路。

总体而言，该研究在抗菌肽设计领域取得了重要突破，不仅推动了人工智能在生物医学研究中的应用，还为解决全球抗生素耐药性问题提供了新的希望。