本文由Yan-lin Wu、Zheng-jun Lin、Chang-chun Li、Xiao Lin、Su-kang Shan、Bei Guo、Ming-hui Zheng、Fuxingzi Li、Ling-qing Yuan和Zhi-hong Li共同撰写，发表在2023年的《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上。这篇综述文章系统性地总结了表观遗传学在代谢疾病中的作用机制及其临床应用的近期进展。
表观遗传学(Epigenetics)是一门研究在不改变DNA序列的情况下调控基因表达的学科。作者回顾了表观遗传学的关键历史节点：1942年Conrad Hal Waddington首次提出”表观遗传学”概念；1957年提出”表观遗传景观”模型；1975年发现DNA甲基化参与基因调控；1980年确认DNA甲基化抑制基因功能；1964年首次描述组蛋白修饰；1994年发现第一个microRNA (miRNA) lin-4；2006年第一个表观遗传药物地西他滨和伏立诺他被美国FDA批准用于癌症治疗；2012年首次报道与癌症相关的组蛋白基因突变(oncohistones)；2015年美国国立卫生研究院(NIH)路线图表观基因组联盟发表了111个人类参考表观基因组。
作者介绍了四种主要的表观遗传机制：DNA甲基化(DNA methylation)、组蛋白修饰(histone modification)、染色质重塑(chromatin remodeling)和非编码RNA(noncoding RNA, ncRNA)。这些机制在代谢疾病中发挥不同的调控作用，并与遗传和非遗传因素(如衰老、饮食、运动等)相互作用，共同影响表型的形成。
文章详细描述了研究表观基因组和表观遗传状态的各种技术方法。染色质免疫共沉淀测序(ChIP-seq)是全基因组水平研究蛋白质/DNA结合和组蛋白修饰位点的重要工具；原位杂交和邻近连接分析(ISH-PLA)用于检测单细胞中特定基因位点的组蛋白修饰；DNase I超敏感位点测序(DNase-seq)和转座酶可及染色质测序(ATAC-seq)用于评估染色质可达性；多种高通量检测策略被开发用于研究DNA和RNA修饰，如亚硫酸氢盐测序(BS-seq)用于5-甲基胞嘧啶(5mC)检测，氧化亚硫酸氢盐测序(OxBS-seq)用于5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)定量图谱；CUT&Tag和CUT&Run是基于抗体的新技术，可用于小样本和单细胞测序。
DNA甲基化是最常见的表观遗传修饰，通常发生在CpG岛，由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化等多种类型，其中组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。染色质重塑复合物利用ATP水解能量改变染色质包装状态，分为SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80四个家族。非编码RNA分为小非编码RNA(18-200nt)、长链非编码RNA(>200nt)和环状RNA，通过多种机制参与基因表达调控。
糖尿病及其并发症：研究发现糖尿病患者胰腺胰岛、脂肪组织、骨骼肌和肝脏中DNA甲基化水平发生变化。例如，PGC-1α基因启动子区域甲基化水平增加，与线粒体DNA含量和胰岛素敏感性下降相关。组蛋白修饰也参与糖尿病发生，HDAC3通过miR-296-5p上调Bcl-xL表达增强淋巴细胞抗凋亡能力。非编码RNA如miR-200c通过靶向转录因子ETV5减少胰岛素分泌；lncRNA MALAT1通过调节NRF2降低氧化应激，改善胰岛素抵抗。
肥胖症：DNA甲基化与BMI密切相关，HIF3A基因多个CpG位点甲基化水平升高与BMI增加有关。组蛋白修饰如MOF催化的H4K16ac通过调控PPARγ维持脂肪细胞葡萄糖摄取和脂质储存。HDAC11缺失通过激活UCP1表达促进棕色脂肪组织形成。非编码RNA如miR-342-3p通过靶向SNAP25调控下丘脑神经元功能导致过度进食；lncRNA XIST通过激活C/EBPα促进棕色脂肪生成抵抗肥胖。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)：饮食影响DNA甲基化，母亲高脂饮食通过改变APOB基因启动子甲基化诱导子代NAFLD。Dpp4表达增加与肝活检样本中CpG位点低甲基化相关。组蛋白修饰如PCAF介导的LDHB K82乙酰化抑制乳酸清除，加重肝脏炎症和脂质沉积。非编码RNA如miR-122通过抑制SIRT1激活LKB1-AMPK级联促进肝脂生成；lncRNA NEAT1通过miR-122海绵作用增强Gria3表达加速肝脏脂质积累。
骨质疏松症：DNA甲基化在BMP2、RANKL和SOST等骨代谢相关基因启动子区域发生变化。组蛋白去乙酰化酶HDAC6在衰老过程中积累于Runx2启动子，抑制成骨分化。非编码RNA如miR-26a-5p通过抑制HDAC4激活HIF-1α/VEGF通路促进成骨前体细胞分化；lncRNA MIAT通过miR-150-5p海绵作用促进成骨细胞分化。
表观遗传调控具有可逆性和动态调节特性，使其成为代谢疾病治疗的潜在靶点。表观遗传生物标志物可用于疾病诊断，如DNA甲基化特征预测二甲双胍治疗反应。表观遗传药物如HDAC抑制剂已用于临床试验，靶向特定组蛋白修饰的小分子化合物也在开发中。基因编辑技术如CRISPR/dCas9系统可直接修改特定的表观遗传标记，为精准治疗提供新策略。
这篇综述系统总结了表观遗传学在代谢疾病中的最新研究进展，具有重要的科学价值和临床意义：
科学价值：全面梳理了四种主要表观遗传机制及其相互作用，提出了表观遗传调控网络的整体框架；详细阐述了代谢疾病中表观遗传改变的特征和机制，为理解疾病发生发展提供了新视角。
方法论价值：系统介绍了表观遗传学研究的前沿技术和方法，比较了各种技术的优缺点和应用场景，为研究者选择合适方法提供指导。
临床转化价值：总结了表观遗传生物标志物的发现和验证进展，讨论了表观遗传药物开发和基因编辑治疗的现状和挑战，为代谢疾病的精准诊断和治疗开辟了新途径。
跨学科意义：整合了遗传学、表观遗传学、代谢组学和临床医学等多学科知识，促进了学科交叉融合和创新发展。