《Nature》重磅研究揭示：内源性锂缺乏可能是阿尔茨海默病的早期驱动因素

作者及机构
本研究由哈佛医学院遗传学系的Liviu Aron、Bruce A. Yankner（通讯作者）等领衔，联合波士顿儿童医院、拉什大学医学中心等机构共同完成，于2025年9月18日发表于《Nature》期刊（Volume 645）。

学术背景

科学领域与动机
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期分子机制尚不明确。过去研究多关注金属离子（如铁、铜、锌）的毒性作用，但内源性金属稳态的生理功能在AD中的作用未被充分探索。锂（Lithium, Li）是已知的神经保护剂，但其内源性水平与AD的关系尚未阐明。本研究首次发现：内源性锂的动态调节对认知功能维持至关重要，而锂缺乏可能是AD病理的早期事件。

关键科学问题
1. AD患者脑内锂水平是否异常？
2. 锂缺乏如何影响AD核心病理（如Aβ沉积、tau磷酸化）？
3. 锂替代治疗能否逆转AD模型中的病理表型？

研究流程与实验设计

1. 人类队列分析

样本与检测
- 队列1（ROS/MAP）：133名无认知障碍（NCI）、58名轻度认知障碍（MCI）、94名AD患者的 prefrontal cortex（PFC）和小脑组织，通过电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测27种金属。
- 队列2（独立验证）：22名NCI和21名AD患者的PFC组织。
关键发现
- 锂水平显著降低：仅在AD和MCI患者的PFC中观察到（P=2×10⁻⁵），小脑无差异（Extended Data Fig. 1a-b）。
- 锂被Aβ斑块螯合：激光吸收ICP-MS显示，Aβ斑块中锂浓度较周围组织高3-4倍（Fig. 1f）。

2. 小鼠模型验证

实验设计
- 锂缺乏饮食：野生型（WT）、J20（Aβ沉积模型）、3xTg（Aβ+tau模型）小鼠接受锂缺乏饮食（锂减少92%）。
- 病理分析：Aβ免疫标记、磷酸化tau（pSer202-tau、pSer396/404-tau）检测、单核RNA测序（snRNA-seq）。
结果
- 加速病理：锂缺乏使3xTg小鼠的Aβ沉积增加3倍（Fig. 2a）、tau磷酸化水平升高4倍（Fig. 2d-e），并导致突触丢失、髓鞘损伤和认知衰退（Fig. 3f-j）。
- 转录组重叠：锂缺乏小鼠的神经元和少突胶质细胞基因表达谱与人类AD活检组织高度相似（Fig. 3e）。

3. 机制探索：GSK3β通路

• GSK3β激活：锂缺乏上调GSK3β表达（Extended Data Fig. 5e-g）并促进其酪氨酸216位点磷酸化（激活形式）。
  
• 功能验证：GSK3β抑制剂（CHIR99021）可逆转锂缺乏导致的Aβ沉积、tau病理和炎症反应（Extended Data Fig. 6a-e）。
  

4. 锂替代治疗

新型锂盐筛选
- 锂乳清酸盐（Lithium orotate, LiO）：相比传统碳酸锂（LiC），LiO电导率更低（Fig. 5a），与Aβ结合能力更弱（Fig. 5b-c）。
治疗效果
- 逆转病理：LiO（4.3 μeq/L）显著减少3xTg小鼠的Aβ斑块（70%）和tau磷酸化（Fig. 5d），并改善记忆（Morris水迷宫，Fig. 5g）。
- 安全性：长期低剂量LiO未引起肾或甲状腺毒性（Supplementary Fig. 11）。

主要结论与意义

1. 内源性锂的生理作用：锂通过抑制GSK3β维持突触完整性、髓鞘稳态和微胶质细胞功能。
   
2. AD发病新机制：Aβ斑块螯合锂导致其生物利用度下降，形成“锂缺乏-Aβ沉积”恶性循环。
   
3. 治疗潜力：LiO因其低Aβ结合特性，可作为AD预防和干预的新策略。
   

研究亮点

1. 首次揭示锂与AD的因果关系：通过人类队列和多模型小鼠实验，证明锂缺乏是AD的早期事件。
   
2. 跨尺度机制解析：从金属组学（ICP-MS）到单细胞转录组（snRNA-seq），系统阐明锂缺乏的分子网络。
   
3. 转化医学价值：LiO的低毒性、高靶向性为临床提供了新选择。
   

局限性
人类样本的锂水平可能受生前饮食影响，需进一步前瞻性队列验证。

（全文共计约2000字，涵盖研究全流程与核心发现）