本研究由Toray Industries, Inc. Pharmaceutical Research Laboratories的Takehiro Takahashi、Yoko Koga和Mie Kainoh共同完成，发表于2018年的《European Journal of Pharmacology》。该研究聚焦于银屑病（psoriasis）的发病机制及治疗策略，探索了抗IL-12/IL-23p40单克隆抗体（p40 mab）对咪喹莫特（imiquimod, IMQ）诱导的小鼠银屑病样皮炎的治疗效果，特别是对皮肤屏障功能障碍的改善作用。

学术背景

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，以红斑、皮肤增生、鳞屑和角质形成细胞（keratinocyte）过度增殖为特征。其发病机制尚不完全清楚，但免疫系统失调，尤其是IL-23/IL-17轴的激活被认为是关键因素。IL-23是一种由IL-12p40和p19亚基组成的异二聚体细胞因子，主要由活化的巨噬细胞或树突细胞（DCs）分泌。它通过激活Th17细胞（产生IL-17的辅助性T细胞）促进炎症反应，从而在银屑病发病中起核心作用。此外，皮肤屏障功能障碍也是银屑病的特征之一，但其与IL-23/IL-17轴的关系尚未明确。本研究旨在探究p40 mab是否能够改善银屑病样皮炎的症状及皮肤屏障功能，并揭示其潜在机制。

研究流程

1. 动物模型建立：
   使用7周龄雄性BALB/c小鼠，通过每日局部涂抹3.5 mg咪喹莫特乳膏（IMQ）连续4天，诱导银屑病样皮炎模型。实验分为三组：正常对照组（未处理）、IMQ+生理盐水（vehicle）组和IMQ+p40 mab组（500 μg/只，腹腔注射，第0天和第2天）。

   • 检测指标：每日测量背部皮肤厚度（ micrometer）；第4天评估皮肤屏障功能（经皮水分流失TEWL和表皮含水量EW）。
     

2. 皮肤屏障功能检测：
   使用Cutometer Dual MPA580设备测量TEWL和EW，每组取3个不同部位的平均值。

3. 基因表达分析：
   第4天取背部皮肤组织，通过qPCR检测IL-23p19、IL-17A、IL-22及角蛋白16（Keratin 16）的mRNA表达水平，以GAPDH为内参。

4. 组织学分析：
   皮肤样本经10%福尔马林固定后，进行H&E染色，测量表皮厚度并观察鳞屑形成情况。

主要结果

1. 皮肤炎症改善：

   • IMQ组小鼠背部皮肤厚度显著增加（0.29 mm ± 0.02 vs. 正常组0.04 mm ± 0.02），而p40 mab组显著抑制了这一增厚（0.20 mm ± 0.02）。
     
   • H&E染色显示p40 mab显著减少表皮增生和鳞屑形成。
     

2. 皮肤屏障功能恢复：

   • IMQ组TEWL显著升高、EW降低，表明皮肤屏障受损；p40 mab显著逆转了这一现象（p < 0.05）。
     

3. 分子机制：

   • IMQ组IL-23p19、IL-17A、IL-22及Keratin 16基因表达显著上调，而p40 mab显著抑制这些基因的表达（图4a-d），证实其通过抑制IL-23/IL-17轴发挥作用。
     

结论与意义

本研究首次证实p40 mab不仅能缓解银屑病样皮炎的症状（如表皮增厚和鳞屑），还能改善皮肤屏障功能障碍。其机制与抑制IL-23/IL-17轴及角质形成细胞过度增殖相关。这一发现为银屑病的治疗提供了新视角，提示靶向IL-23的药物（如已获批的Ustekinumab）可能兼具抗炎和修复皮肤屏障的双重功效。

研究亮点

1. 创新性：首次揭示p40 mab对银屑病皮肤屏障功能的改善作用。
   
2. 临床价值：为IL-23靶向治疗的机制提供了动物模型支持。
   
3. 方法学：结合TEWL、EW及多基因表达分析，全面评估皮肤屏障与炎症的关系。
   

其他价值

研究还提及IL-20家族细胞因子（如IL-19、IL-20）可能参与皮肤屏障功能障碍，为后续研究提供了方向。

该研究为银屑病的免疫治疗和皮肤屏障修复提供了重要理论基础。