可穿戴式生物粘附水凝胶耦合微型超声换能器系统用于长期神经调控的研究报告

作者及机构
本研究由美国德克萨斯大学奥斯汀分校（The University of Texas at Austin）Cockrell工程学院生物医学工程系的Kai Wing Kevin Tang、Jinmo Jeong、Ju-Chun Hsieh等共同完成，通讯作者为Huiliang Wang。研究成果于2025年发表于《Nature Communications》，标题为”Bioadhesive hydrogel-coupled and miniaturized ultrasound transducer system for long-term, wearable neuromodulation”（DOI:10.1038/s41467-025-60181-x）。

学术背景

研究领域与动机
本研究属于神经工程与可穿戴医疗设备交叉领域，旨在解决传统经颅聚焦超声（transcranial focused ultrasound, tFUS）技术在长期神经调控应用中的两大瓶颈：
1. 设备体积问题：现有tFUS系统依赖笨重的换能器和操作台，难以实现可穿戴化；
2. 耦合介质限制：商用超声凝胶（ultrasound gel）易脱水且粘附性差，无法满足长期稳定使用需求。

科学基础
- tFUS是一种非侵入性神经调控技术，已证明对帕金森病、癫痫等神经退行性疾病具有治疗潜力，但其空间分辨率受限于颅骨声学衰减。
- 现有替代技术如深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）需手术植入电极，而经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）则存在空间分辨率低的缺陷。

研究目标
开发一种集成生物粘附水凝胶的微型自聚焦超声换能器系统（miniaturized and bioadhesive-coupled ultrasound transducer, miniUltra），实现：
- 长期（≥28天）稳定的头皮粘附
- 高效声能传输（衰减<13%）
- 靶向抑制体感诱发电位（somatosensory evoked potential, SEP）

研究方法与流程

1. 自聚焦超声换能器（SFAT-ACFAL）设计与制备

关键技术：
- 空气腔菲涅尔声学透镜（air-cavity Fresnel acoustic lens, ACFAL）：通过几何图案化调控声波传播路径，在微型化（直径18mm，与标准EEG电极相当）前提下实现10mm焦距和30.7 W/cm²的声强（1.92 MPa峰值压力）。
- 无光刻微加工工艺：采用铜模板激光蚀刻结合PDMS（聚二甲基硅氧烷）成型技术，避免传统光刻步骤（图2a-b）。

验证实验：
- 声场映射：在水槽中使用校准水听器（HGL-0200）测量自由场及经人类颅骨（8mm厚顶骨）后的声压分布，显示轴向3.5mm、横向8mm的聚焦特性（图2c-d）。
- 热安全性：红外热像仪监测显示，连续刺激10分钟后颅骨表面温升°C，符合FDA标准（图2g）。

2. 生物粘附水凝胶开发

材料组成：
- 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸（AMPS）：提供高吸水性（吸水率4860%）和离子导电性；
- 甘油（20wt%）：通过氢键增强水合作用与皮肤粘附力（0.961 N/cm）。

性能表征：
- 声学稳定性：7天内声阻抗稳定在2.17 MRayl（与皮肤1.99 MRayl匹配），衰减率%（图3a-c）；
- 长期粘附性：35天后仍保持79.6%重量（商用凝胶7天完全脱水），可重复粘贴20次（图3f-k）；
- PDMS-水凝胶界面强化：苯甲酮（benzophenone）处理使粘附力提升13倍（2.09 N/cm vs. 0.15 N/cm）。

3. 系统集成与神经调控验证

miniUltra设备：
- 重量8.5克，集成SFAT-ACFAL换能器、3D打印外壳及铜屏蔽层（图1e-h）。
- 实验设计：8名健康受试者（7男1女）接受28天纵向研究，通过10-20 EEG定位靶向左侧初级体感皮层（S1）。

神经调控协议：
- 刺激参数：650 kHz超声，360 μs开/640 μs关，脉冲重复频率1 kHz；
- 功能电刺激（functional electrical stimulation, FES）：右侧正中神经电刺激诱发SEP，比较超声干预（tFUS+）与假刺激（sham）的差异。

数据分析：
- SEP特征提取：N20/P27复合波（体感皮层激活标志）振幅降低35.2%（C3电极：sham 0.425 μV vs. tFUS 0.119 μV，p<0.01）；
- 频谱分析：α（7-12 Hz）和β（13-30 Hz）频段功率下降6 dB（图4，附表1-4）。

主要研究结果

1. 微型化换能器性能：SFAT-ACFAL在穿透人类颅骨后仍保持3.92 W/cm²的有效声强（自由场30.7 W/cm²），机械指数（mechanical index, MI）<0.125，远低于FDA安全阈值1.9。
   
2. 水凝胶长期稳定性：在37°C/85%湿度下35天内声衰减%，显著优于商用凝胶（72小时内失效）。
   
3. 神经调控效果：
   
   • 短期（单次治疗）：P27-N20复合波振幅抑制率达64.8%（p3电极，p<0.001）；
     
   • 长期（28天）：SEP抑制效果持续且无显著衰减（图5d）。
     

结论与价值

科学意义：
- 首次实现可穿戴超声设备的月级稳定神经调控，解决了传统凝胶脱水和设备体积的难题；
- 通过ACFAL设计突破微型换能器的焦距限制，为靶向深部脑区提供新思路。

应用前景：
- 适用于帕金森病、癫痫等需长期神经调控的慢性疾病；
- 居家治疗潜力：miniUltra的轻量化（<10g）和自粘附特性降低临床依赖。

研究亮点

1. 技术创新：
   
   • 无光刻微加工工艺降低制造成本；
     
   • AMPS-甘油水凝胶实现声学-粘附双功能耦合。
     
2. 跨学科融合：结合声学工程（ACFAL设计）、材料科学（水凝胶配方）与神经科学（SEP抑制验证）。
   
3. 临床转化性：所有实验参数（声强、温升等）均符合FDA指南，具备快速落地潜力。
   

其他重要发现

• 非听觉副作用：仅5/8受试者感知到超声刺激的轻微嗡鸣声，无皮肤灼伤或不适报告（附图11）；
  
• 颅骨个体差异影响：8mm厚颅骨导致声强衰减64.8%，提示未来需个性化焦距校准。
  

（注：文中所有实验数据均来源于原文附图及附表，统计方法包括Wilcoxon符号秩检验和Šidák多重比较ANOVA。）