本研究由Fabien B. Wagner、Jean-Baptiste Mignardot、Camille G. Le Goff-Mignardot等来自瑞士联邦理工学院（EPFL）洛桑生命科学学院神经假体中心和大脑与心智研究所、洛桑大学医院（CHUV）临床神经科学系、弗里堡大学神经科学与运动科学系转化神经科学平台、GTXmedical公司、Medtronic公司、苏黎世联邦理工学院（ETHZ）信息技术与电气工程系、牛津大学工程科学系、洛桑大学（UNIL）生物与医学院等多个机构的团队共同完成。该研究成果于2018年11月1日发表在《自然》（*Nature*）期刊上。
学术背景 本研究属于神经工程与康复医学的交叉领域，聚焦于脊髓损伤（Spinal Cord Injury， SCI）后的运动功能恢复。脊髓损伤会破坏神经系统内的通信，导致患者丧失行走等关键运动功能。目前，基于活动的疗法是促进恢复的主要医学实践，但其疗效依赖于患者能主动产生运动。对于完全瘫痪或严重运动障碍的患者，由于无法自主产生有效运动，这些疗法的益处非常有限。这一困境推动了神经技术的发展，如下肢外骨骼、功能性电刺激等，其共同目标是在训练中维持患者的主动运动以促进神经通路重组。其中，硬膜外电刺激（Epidural Electrical Stimulation， EES）被认为具有关键潜力。EES不仅能利用大脑残存的下行通路控制瘫痪肢体运动，还能增强脊髓将感觉信息转化为站立和行走所需肌肉活动的能力。然而，传统的连续EES效果有限。团队前期的动物研究发现，EES通过激活脊髓后根的本体感觉（proprioceptive）回路来激活运动神经元，并由此发展出时空特异性EES（spatiotemporal EES）方案，即根据预期运动的时机，向特定脊髓节段的后根传递空间选择性的刺激脉冲序列。这种方法在动物瘫痪模型中显著增强了运动能力。本研究旨在将这一靶向神经技术应用于人类慢性脊髓损伤患者，验证其是否能立即恢复患者的自主行走能力，并通过康复训练促进神经功能恢复。
详细工作流程 本研究包含多个相互关联的步骤，涉及技术开发、手术植入、刺激参数配置、康复训练和功能评估。
1. 靶向神经技术与手术植入 首先，研究团队开发了一套无线系统，用于在患者进行地面行走训练时实现对其脊髓EES的实时控制。该系统整合了多向重力辅助装置以提供个性化体重支持和安全保障，一个记录平台用于实时处理全身运动学、地面反作用力和腿部肌肉的肌电图（EMG）数据。核心的刺激设备是对常用于深部脑刺激的植入式脉冲发生器进行了升级，增加了无线通讯模块，使其能够实时接收指令并输出可编程的EES序列。刺激通过一个为疼痛治疗设计的16电极桨状阵列传递，靶向腰骶段脊髓的后根。
研究招募了三名患有慢性颈部脊髓损伤的男性参与者（P1， P2， P3），他们均表现出严重的下肢功能障碍或完全瘫痪，无法独立进行地面行走。为了精确地将电极阵列放置在目标后根对应的脊髓区域上方，团队制定了一套结合术前影像（磁共振成像MRI和计算机断层扫描CT）、术中电生理学和放射学检查的外科手术方案，以实现对阵列的精准定位。
2. EES配置与个性化映射 此步骤的目标是识别能够靶向控制髋、膝、踝关节运动的相关运动神经元池所对应的后根的电极配置。团队首先通过健康受试者数据，编译了与各关节屈伸运动相关的运动神经元激活图谱。随后，利用参与者的个性化MRI和CT数据建立混合计算模型，模拟每个阵列电极对各个后根的相对激活概率。这些模拟结果指导了后续的电生理学实验：在参与者仰卧时，通过模拟预测概率最高的电极施加单脉冲EES，并逐渐增加强度，同时记录腿部肌肉的EMG响应。将肌肉响应幅度投影到圆形图中，可以描述每个电极的空间选择性。如果选择性不足，则采用多极电极配置来导引电场，以优化对特定后根的靶向性。对于所有参与者，计算机模拟和电生理实验结果均证实，所识别的电极配置与靶向控制关节运动的脊髓区域的后根募集高度相关。
3. 验证EES对瘫痪肌肉的控制能力 在配置好靶向电极后，研究人员测试了空间选择性EES是否能促进靶肌肉的力量产生。参与者被要求尝试在坐姿下进行单关节的等长收缩。结果显示，在没有EES时，参与者（如P1）无法用瘫痪的腿产生髋关节屈曲或踝关节伸展的扭矩。而施加与运动意图同步的靶向EES后，参与者能够立即自主激活目标肌肉，产生所需的扭矩。这表明，在所使用的刺激强度下，EES主要增强了目标运动神经元的兴奋性，使得残存但功能上“沉默”的下行输入能够激活肌肉，而EES本身在无自主努力时仅诱发微弱的肌肉收缩。
4. 时空特异性EES序列配置与行走能力恢复 行走涉及可重复的肌肉激活序列，其底层的运动神经元激活图谱包含一系列与体重承重、推进和摆动等身体力学阶段相对应的“热点”。研究团队配置的靶向EES能有效激活包含这些热点的脊髓区域。为了配置用于行走的EES序列，他们使用了一个闭环控制器，该控制器根据实时的足部轨迹信号来触发EES。通过微调每个空间选择性刺激脉冲序列的起始时间和持续时间，使其接近健康个体的运动神经元激活图谱。同时，通过调整EES的幅度和频率来调节肌肉活动强度。研究发现，屈肌和伸肌对刺激频率的反应不同：增加频率会线性增强屈肌活动，但会降低伸肌活动，这可能与人类单突触投射对低频抑制高度敏感有关。
5. 康复训练与评估 参与者在植入系统后，遵循了一项为期五个月的强化康复计划，每周训练四到五次。训练内容包括在跑步机和地面上进行行走（均使用重力辅助装置和时空特异性EES），并辅以肌肉强化和站立训练。在整个康复期间及之后，研究人员定期评估参与者的功能，包括在有/无EES情况下的行走能力、肌肉力量、临床评分（如WISCI行走指数、10米步行测试、6分钟步行测试）以及神经学恢复情况。
主要结果 1. EES立即恢复了自主行走能力： 在配置好个性化时空特异性EES序列后，所有参与者在几天内就能在EES辅助下，利用重力辅助装置进行自主的地面行走。他们能够根据指令调整步态，例如提高踏步高度、调整步幅以适应不同速度，甚至能在跑步机持续运动和EES开启的情况下主动停止行走运动。参与者能够持续行走长达1小时，覆盖超过1公里距离，且未出现肌肉疲劳或步态恶化。与此形成对比的是，使用传统连续EES（continuous EES）模式时，参与者报告肢体位置感知丧失并出现肌肉的异常共同收缩，导致行走效果不佳，这被认为是连续刺激干扰了本体感觉信息。
2. 康复训练促进了神经功能恢复： 经过五个月的康复训练，参与者的功能改善不仅限于使用EES时。P1和P2在不使用EES的情况下，神经功能也出现了显著恢复。他们能够从坐姿独立站起，并借助拐杖行走（P1甚至能不借助辅助设备行走几步）。他们的WISCI评分、10米步行速度和6分钟步行距离均显著提高。等长扭矩测试表明，P1和P2在所有关节产生扭矩的能力均得到增强，下肢运动评分分别提高了16分和11分。P3的下肢运动评分也提高了4分，并在EES辅助下力量产生有所改善。所有参与者的肌肉质量和体积也得到增加。
3. 开发了支持社区活动的实用系统： 为了支持日常活动，团队开发了一套基于平板电脑和语音控制手表的便携式系统。该系统利用可穿戴惯性测量单元（IMU）的信号，通过闭环算法实时触发和调整EES序列的时序，使参与者能够在自然环境中（如室内、社区）自主进行从坐到站、行走以及骑脚踏车等活动。
结论 本研究开发并验证了一种靶向性硬膜外电刺激（EES）神经技术，该技术能够立即恢复慢性严重脊髓损伤患者的自主行走控制能力。其核心在于通过选择性激活后根中的本体感觉回路，并将时空特异性的刺激与患者的运动意图精确同步。这种时空汇聚增强了目标运动神经元池的兴奋性，使其能同时响应自然的感觉信息流和残存的上行命令，从而实现了比传统连续刺激更自然、更稳健的运动控制。
更重要的是，研究证实，在时空特异性EES辅助下进行主动康复训练，能够促进神经系统自身的可塑性变化和功能恢复，这种恢复甚至在关闭刺激器后依然存在。这为将EES从一种单纯的运动辅助设备，转变为一种能促进神经修复的治疗性干预手段提供了强有力的概念验证。
研究亮点 1. 原理创新与技术转化： 将基于动物实验发现的“通过后根本体感觉回路进行靶向刺激”的原理，成功转化为适用于人类的个性化医疗技术方案，实现了从基础科学到临床应用的跨越。 2. 即时疗效与神经恢复并重： 不仅证明了新技术能“立即”恢复慢性完全性瘫痪患者的行走能力，更通过长期康复研究，展示了其诱导持久性神经功能恢复的潜力，突破了以往仅关注即时辅助效果的局限。 3. 高度个性化的精准医疗方法： 研究流程融合了个性化计算建模、术中电生理映射和基于运动学的闭环控制，为每位参与者量身定制了最优的刺激靶点和时空序列，体现了精准医疗在神经康复中的应用。 4. 实用性系统开发： 超越了实验室环境，开发了可用于社区和日常生活的便携式控制系统，显著提升了该技术的实用性和患者的生活质量。 5. 严谨的对照与机制探讨： 通过与传统连续EES的对比，凸显了时空特异性刺激的优势，并从神经生理学角度（如对皮层兴奋性的调制）探讨了其潜在机制，为理解治疗原理奠定了基础。
其他有价值的内容 研究团队对潜在的神经恢复机制提出了假设：他们认为，残存的上行命令与EES激活的本体感觉回路在时空上的精确汇聚，可能通过双向的** spike-timing-dependent plasticity**（尖峰时序依赖可塑性）增强了 spared descending projections（残存下行投射）的强度和数量。这一解释与在啮齿类动物模型中观察到的，当EES辅助步态训练时皮层-网状结构-脊髓回路发生的显著重组现象一致。文章最后指出，鉴于神经可塑性的潜力在损伤早期更高，且慢性瘫痪导致的肌肉萎缩等继发性变化尚未发生，预计该疗法在人类脊髓损伤早期应用将更为有效，这为未来的临床试验方向提供了重要启示。