登革病毒致病机制与宿主分子机器的相互作用：全面综述

作者及发表信息
本文由来自印度全印医学科学研究所（All India Institute of Medical Sciences）生物技术系的Saumya Sinha、Kinjal Singh、Bhupendra Verma等团队，以及印度班加罗尔MS Ramaiah理工学院（M. S. Ramaiah Institute of Technology）的Y. S. Ravi Kumar合作完成，发表于2024年的*Journal of Biomedical Science*（期刊编号31:43，DOI: 10.1186/s12929-024-01030-9）。

主题与背景
这篇综述聚焦于登革病毒（Dengue virus, DENV）与宿主细胞分子机器的复杂互作机制，系统总结了病毒如何通过表观遗传调控、转录调控、转录后修饰、翻译调控、翻译后修饰及应激颗粒形成等途径劫持宿主细胞功能，促进自身复制和免疫逃逸。登革热是全球传播最快的蚊媒病毒病，每年感染数亿人，但尚无广谱疫苗或特效药物。理解宿主-病毒互作的分子机制对开发新型抗病毒策略至关重要。

主要观点与论据

1. 表观遗传调控：病毒对宿主基因表达的全局操控
DENV通过表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白去乙酰化）抑制宿主抗病毒基因。例如：
- 组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的激活会压缩染色质，减缓宿主转录（Dinakaran et al.）。
- NS1蛋白与表观调控因子DIDO1结合，促进病毒复制（图3c）；衣壳蛋白直接结合核心组蛋白（H2A/H2B/H3/H4），破坏核小体组装（图3d）。
- m6A RNA甲基化调控宿主基因（如CCR10、PLXNA3）和长链非编码RNA（如CTBP1-AS1），增强病毒复制（表1）。

2. 转录调控：劫持宿主转录机器
DENV通过结构/非结构蛋白干扰宿主转录：
- 衣壳蛋白与转录延伸因子P-TEFb（CDK9/cyclin T1复合体）结合，激活IL-8表达，加剧炎症（图4d）。
- E蛋白通过隔离转录因子TAL-1（T-cell acute lymphocytic leukemia 1）抑制巨核细胞分化，导致血小板减少（图4a）。
- 代谢重编程：DENV-2上调CDK8和HK2（己糖激酶2），增强糖酵解以供应病毒复制所需能量（图4c）。

3. 转录后调控：病毒RNA的生存策略
- NS5蛋白劫持剪接体组分（如U5 snRNP），改变宿主pre-mRNA剪接模式（如CFTR、BCL-X），抑制抗病毒基因（图5a）。
- 亚基因组RNA（sfRNA）通过结合宿主5’-3’外切酶XRN1，阻断mRNA降解通路，稳定病毒RNA（图5b）。
- NS3蛋白与RNA沉默抑制因子（如HSPA1A）协同，干扰宿主RNA干扰（RNAi）通路。

4. 翻译调控：争夺翻译资源
DENV通过以下机制优先翻译病毒mRNA：
- 帽依赖性翻译：病毒利用宿主eIF4E（真核翻译起始因子4E）识别5’端帽子结构。
- 内部核糖体进入位点（IRES）：在eIF4E不足时，病毒3’UTR（非翻译区）通过茎环结构招募翻译起始因子，绕过帽依赖机制。
- G3BP1/Caprin1等应激颗粒蛋白被sfRNA劫持，抑制干扰素刺激基因（ISG）的翻译（表1）。

5. 翻译后修饰（PTM）：病毒蛋白的功能调控
- 泛素化：宿主TRIM69（三重基序蛋白69）泛素化NS3蛋白，限制病毒复制（图6a）；但NS3也可通过降解STING/cGAS（干扰素通路关键分子）逃逸免疫（图6b）。
- 糖基化：E蛋白糖基化修饰（如与DC-SIGN受体结合）促进病毒入侵（图6c）；NS1糖基化抑制补体激活，增强致病性。
- STAT2降解：NS5靶向STAT2（信号转导与转录激活因子2）进行蛋白酶体降解，阻断干扰素信号（图6d）。

6. 应激反应：抑制宿主防御机制
DENV通过以下方式抑制应激颗粒（Stress Granule, SG）形成：
- NS3与SG标志蛋白TIA1/TIAR结合，将其隔离至病毒复制复合体附近（图7a）。
- NS4B激活VCP-NPL4复合体，解聚SG并促进病毒翻译（表1）。
- 血管生成素（Angiogenin）水平在感染中升高，可能通过tRNA片段化支持病毒复制（图7b）。

抗病毒治疗研发进展
文章总结了靶向DENV蛋白的候选药物（表2、表3），包括：
- NS4B抑制剂（如JNJ-1802、NITD-688）通过阻断NS3-NS4B互作抑制复制复合体形成（图8a）。
- E蛋白抑制剂（如Geraniin、DN59）阻止病毒膜融合（图8b）。
- NS2B-NS3蛋白酶抑制剂（如Nelfinavir、Palmatine）干扰多蛋白加工（图8c）。
- 衣壳蛋白抑制剂（如ST-148）通过诱导异常二聚化抑制核衣壳组装（图8d）。

意义与价值
本文的价值在于：
1. 系统性整合：首次全面梳理DENV与宿主互作的分子层级，揭示病毒“劫持-逃逸”的多维策略。
2. 治疗靶点挖掘：表观遗传修饰（如HDAC）、翻译调控（如eIF4E）等环节为新药研发提供方向。
3. 疫苗设计启示：阐明抗体依赖增强效应（ADE）的分子基础，提示多价疫苗需平衡各血清型免疫应答。

亮点
- 跨尺度机制解析：从表观遗传到应激颗粒，覆盖病毒生命周期的全链条调控。
- 临床转化潜力：详述进入临床试验的抑制剂（如JNJ-1802、AT-752）的作用机制。
- 比较病毒学视角：对比DENV与寨卡病毒（ZIKV）、西尼罗病毒（WNV）的保守策略（如sfRNA-XRN1互作）。

本文为理解DENV致病机制提供了分子蓝图，并为抗病毒药物与疫苗研发奠定了理论基础。