1. 研究团队与发表信息
本研究由Jian Yang等12位作者共同完成，主要团队来自澳大利亚昆士兰医学研究所（Queensland Institute of Medical Research），合作机构包括美国华盛顿大学和墨尔本大学。论文以*Common SNPs explain a large proportion of the heritability for human height*为题，于2010年7月发表在Nature Genetics（第42卷，第7期）。
2. 学术背景与研究目标
人类身高是经典的复杂数量性状（quantitative trait），其遗传力（heritability）估计约为80%，但此前通过全基因组关联研究（GWAS）发现的单核苷酸多态性（SNPs）仅能解释约5%的表型变异。这一矛盾被称为“遗传力缺失问题”（missing heritability problem）。本研究旨在解决以下核心问题：
- 遗传力“缺失”的原因：是否因SNP效应过小无法通过显著性检验？或因果变异（causal variants）与已检测SNPs的连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）不完整？
- 方法创新：开发一种基于线性混合模型（linear mixed model）的新方法，通过同时分析所有SNPs（而非单个SNP）估计其对表型变异的累积贡献。
3. 研究流程与实验方法
（1）样本与数据准备
- 研究对象：3,925名无亲缘关系的欧洲裔个体（3,248名成人，677名16岁青少年），排除亲缘关系系数＞0.025的样本（相当于远房表亲）。
- 基因分型：使用Illumina SNP芯片检测，过滤后保留294,831个常染色体SNPs（最小等位基因频率MAF≥0.01）。
- 表型处理：身高数据经年龄、性别校正并标准化为Z分数，采用90%缩尾处理（winsorization）排除极端值。
（2）统计模型与分析方法
- 核心模型：采用限制性最大似然法（REML）拟合线性混合模型，估计SNPs解释的方差比例。模型将SNP效应视为随机效应，通过基因组关系矩阵（genomic relationship matrix, GRM）量化个体间的遗传相似性。
- 关键创新：提出“校正连锁不平衡不完整性”的方法：
- 将SNPs随机分为两组，一组模拟“因果变异”（MAF≤θ），另一组作为检测SNPs，通过回归分析量化预测误差（公式：β = 1/[1 + (c/n)]），其中c为MAF阈值θ的函数（如θ=0.1时，c=6.2×10⁻⁶）。
- 通过调整GRM（公式：a*_jk = βa_jk）消除SNPs与因果变异LD不足的偏差。
（3）验证与模拟
- 模拟研究：基于真实基因型数据生成虚拟表型，验证方法无偏性。结果显示：
- 若因果变异与SNPs MAF谱相同（θ=0.5），校正后遗传力估计准确（h²=0.54±0.10）。
- 若因果变异MAF更低（θ=0.1），未校正时低估遗传力（h²=0.45±0.08），校正后与真实值一致（h²=0.84±0.16）。
4. 主要结果与逻辑链条
- SNPs累积解释力：294,831个SNPs共同解释身高表型变异的45%（未校正LD），是传统GWAS（5%）的9倍，表明“缺失”遗传力主要源于单个SNP效应过小无法通过显著性阈值。
- LD校正后的贡献：若因果变异MAF低于SNPs（θ=0.1），校正后SNPs可解释80%变异，与经典遗传力估计一致，支持“因果变异低频化”假说。
- 样本与SNPs数量独立性：随机抽取10%-100%的SNPs分析，校正后估计值稳定（h²≈0.54），验证方法鲁棒性（图2）。
5. 结论与科学价值
- 理论意义：揭示“遗传力缺失”的两大原因——（1）多数SNP效应微小；（2）因果变异MAF低于现有芯片覆盖范围。
- 方法学贡献：开发的REML-GRM框架为复杂性状遗传架构分析提供通用工具，可推广至疾病风险预测和农业育种。
- 应用前景：提示未来GWAS需更大样本量以检测低频变异，并需结合深度测序（deep resequencing）完善因果变异鉴定。
6. 研究亮点
- 突破性发现：首次量化SNPs对身高遗传力的累积贡献，证明“缺失”部分实为未检测的微小效应。
- 方法创新：通过LD校正解决因果变异与SNPs频率不匹配问题，为后续研究提供标准化流程。
- 数据规模：近4,000例样本和30万SNPs的高精度分析，确保统计效力。
7. 其他重要内容
作者通过主成分分析（PCA）验证样本无群体分层（population stratification），并通过模拟证明该方法对亲缘关系混杂的稳健性。此外，研究指出表观遗传（epigenetic）因素若稳定遗传，亦可能通过LD被SNPs捕获，但需进一步验证。
（注：全文术语首次出现时保留英文原词，如“连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD）”）