《Sceletium tortuosum：植物化学、药代动力学、生物与临床活性综述》学术报告

本文旨在向中文读者介绍一篇于2021年发表在《Journal of Ethnopharmacology》（第280卷，文章ID：114476）上的重要学术综述论文。该论文标题为《Sceletium tortuosum: a review on its phytochemistry, pharmacokinetics, biological and clinical activities》，由T.L. Olatunji（第一作者，南非西北大学环境科学与管理系）、F. Siebert、A.E. Adetunji、B.H. Harvey、J. Gericke、J.H. Hamman及通讯作者F. van der Kooy（南非西北大学制药科学中心）等多位学者合作完成。这篇综述系统性地回顾和总结了截至2021年关于南非特有药用多肉植物Sceletium tortuosum（俗称“Kanna”或“Kougoed”）在植物化学、药代动力学、生物活性及临床应用方面的最新研究进展，并探讨了当前的研究方向和未来前景。

论文主题与发表背景

Sceletium tortuosum 属于番杏科（Aizoaceae），是南非最具代表性、研究最广泛的传统药用植物之一。其传统用途可追溯至17世纪，当地原住民主要通过咀嚼、泡茶、吸烟或制成酊剂等方式使用，用于缓解牙痛、腹痛，并作为情绪提升剂、镇痛剂、催眠剂、抗焦虑剂，以及用于抑制饥渴感和产生陶醉/欣快感。近年来，由于其在中枢神经系统（CNS）相关疾病，特别是焦虑和抑郁治疗方面的潜力，以及缓解健康人群压力、增强认知功能的作用，该植物受到了广泛科学关注。这些药理作用主要归因于其含有的明哌碱型生物碱。随着前毛里求斯总统在《自然》杂志上呼吁开发非洲药用植物，S. tortuosum 被列为成功商业化的典范，这进一步激发了研究兴趣。鉴于该领域在过去十余年（特别是2009-2021年间）积累了大量的新研究成果，而此前虽有相关综述，但缺乏全面更新，因此本综述旨在提供一个完整且综合的更新，填补这一知识空白。

论文主要观点与论据

1. 植物化学：丰富的生物碱多样性及其分析方法的进步 S. tortuosum 的活性成分研究是其现代药理学研究的基础。论文指出，目前已从该植物中鉴定出超过25种生物碱，主要归属于四个结构类别：明哌碱、sceletium A4、joubertiamine 和 tortuosamine，其中明哌碱类生物碱占主导地位。最主要的四种生物碱包括：mesembrine、mesembrenone、mesembrenol 和 mesembranol，它们被认为是该植物的主要化学分类学标志物和发挥精神活性作用的关键成分。

• 支持论据：论文详细回顾了从早期（如Zwicky于1914年的初步报告）到近期的化合物分离与鉴定历史。特别提到了2018年和2019年新发现的生物碱，如channaine、sceletorines A和B，展示了该植物化学成分的持续挖掘潜力。对于传统发酵工艺对生物碱含量的影响，论文对比了不同研究团队（如Patnala与Kanfer，以及Chen与Viljoen）看似矛盾的结果，指出可能源于实验条件（如植物材料来源、发酵控制、分析方法验证）的差异，强调了在受控条件下进行对比研究的重要性。
• 分析技术进展：综述列举了用于S. tortuosum生物碱分离、鉴定和定量的多种先进分析技术，体现了该领域研究方法学的成熟。例如：逆流色谱法用于制备级分离；高效薄层色谱（HPTLC）、气相色谱-质谱联用（GC-MS）、超高效液相色谱（UHPLC）与光电二极管阵列检测（PDA）用于常规定量；毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）、实时电离-高分辨飞行时间质谱（HRTOF-MS）用于快速检测和表征；超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱（UPLC-QTOF-MSE）用于代谢组学分析和活性成分鉴定。这些方法为质量控制、化学分类学和药代动力学研究提供了坚实工具。

2. 药代动力学与吸收：揭示体内过程与给药途径探索 了解活性成分如何在体内吸收、分布、代谢和排泄，对于评估其疗效和安全性至关重要。

• 支持论据：Shikanga等人的体外渗透性研究表明，主要生物碱（尤其是mesembrine和mesembranol）在猪肠道、舌下和颊粘膜组织中表现出良好的渗透性，甚至优于阳性对照咖啡因。这从科学角度支持了传统咀嚼给药方式的合理性，并预示了良好的口服生物利用度。基于此，已有研究成功将提取物制成药用口香糖作为一种新型给药系统。Meyer等人的研究则利用GC-MS和LC-MS技术，在大鼠尿液和人肝制备物中鉴定了mesembrine和mesembrenone的主要代谢途径，包括O-和N-去甲基化、脱水及羟基化等，为毒理学检测和药物相互作用研究提供了依据。
• 未来方向：论文指出，尽管有这些发现，但活性成分能否以及如何穿过血脑屏障（BBB）仍需直接评估。为此，作者团队计划开展研究，探索通过鼻-脑递送途径（利用嗅觉区绕过血脑屏障）快速递送生物碱的可能性，以期实现焦虑抑郁等症状的即时缓解。

3. 体外与体内生物活性研究：多靶点作用机制与广泛治疗潜力 大量临床前研究揭示了S. tortuosum提取物及其单体生物碱的多种生物活性，为其传统用途和现代应用提供了科学验证。

• 支持论据——体外研究：

  • 核心药理机制：Harvey等人的开创性研究表明，S. tortuosum提取物是强效的5-羟色胺转运体抑制剂和磷酸二酯酶-4抑制剂。其中，mesembrine对5-羟色胺转运体的抑制活性最强（Ki 1.4 nM），而mesembrenone对这两个靶点均有强效抑制（IC50 < 1 μM）。这两种机制分别负责调节突触5-羟色胺水平和细胞内信使，共同解释了其抗抑郁、抗焦虑和促认知的潜在作用。
  • 其他生物活性：研究还发现提取物具有抗疟（对抗恶性疟原虫，IC50低至1.47 μg/ml）、抗氧化、免疫调节（如增加单细胞线粒体活力、上调抗炎细胞因子IL-10）、抗HIV（抑制HIV-1蛋白酶和逆转录酶）、神经保护（在MPP+和谷氨酸诱导的神经毒性细胞模型中显示保护作用）以及抗菌（源自其内生真菌）等多种活性。Bennett等人的研究进一步区分了不同化学型提取物的作用侧重：高mesembrine提取物显示出更强的抗炎和细胞保护作用，而富含多酚的高Δ7-mesembrenone提取物则表现出更强的抗氧化活性。

• 支持论据——体内研究（动物模型）：

  • 抗抑郁与抗焦虑：多项研究使用不同的动物模型（如大鼠强迫游泳实验、小鼠抑郁模型、小鸡焦虑-抑郁模型、斑马鱼幼虫焦虑模型）证实了S. tortuosum提取物（包括商业化产品Zembrin®）具有明确的抗抑郁和抗焦虑样作用。例如，在遗传性抑郁模型FSL大鼠中，Zembrin®（25和50 mg/kg）能剂量依赖性地逆转不动状态（绝望行为）。在小鸡分离应激模型中，提取物（75和100 mg/kg）能显著减少痛苦叫声（焦虑样行为）。在斑马鱼模型中，其水提物显示出最佳的抗焦虑活性。
  • 神经电生理与认知：脑电图（EEG）研究表明，Zembrin®能增加大鼠和人类前额叶脑区的δ和θ波谱功率，这与增强注意力和记忆相关。在海马切片模型中，Zembrin®及其生物碱（尤其是mesembrenol和mesembranol）能够减弱电刺激诱发的人群峰电位振幅，并通过抑制AMPA受体介导的传递发挥潜在抗癫痫作用。
  • 安全性：在Wistar大鼠中进行的14天和90天重复给药毒性试验表明，即使在高剂量下（分别高达5000 mg/kg/天和600 mg/kg/天），Zembrin®也未引起死亡或治疗相关的不良反应，初步证明了其安全性。

4. 临床研究：在健康受试者中显示积极信号 尽管尚未在临床患者群体中进行研究，但已有数项在健康受试者中开展的探索性临床试验，结果令人鼓舞。

• 支持论据：
  • 神经影像学：Terburg等人的药理学功能磁共振成像研究发现，单次口服25 mg Zembrin®能降低健康受试者在面对恐惧面孔时杏仁核的反应性，并减弱杏仁核-下丘脑的功能连接，提示其具有调节焦虑相关神经回路的能力。
  • 认知功能：Chiu等人的随机双盲安慰剂对照交叉研究显示，连续三周每日服用25 mg Zembrin®能显著改善健康中年受试者的认知定势转移和执行功能。Dimpfel等人的研究进一步证实，服用25 mg或50 mg Zembrin®六周后，受试者在算术计算和数字连接测试中表现改善，脑电图显示前颞叶δ和θ活动增加，焦虑感减轻。
  • 急性应激：Reay等人的研究发现，单次25 mg Zembrin®能减轻健康年轻志愿者在模拟公开演讲任务中的主观焦虑水平和生理应激指标。
  • 运动与认知：Hoffman等人针对年轻运动员的研究发现，补充S. tortuosum提取物八天能改善需要认知负荷的复杂反应任务表现，但对情绪提升作用不明显，作者推测这可能与年轻人群对5-羟色胺和PDE4抑制的敏感性不同于老年人有关。
  • 人体安全性：Nell等人为期三个月的临床试验表明，每日服用8 mg或25 mg Zembrin®在健康成人中耐受性良好，与安慰剂组相比，在体格检查、生命体征、心电图及实验室参数方面均未发现显著差异。

5. 商业化、化学型差异与未来展望 S. tortuosum 已成功实现商业化。其标准化提取物Zembrin® 是一种专利产品，规定其中mesembrenone加mesembrenol的含量应≥60%，而mesembrine含量应≤20%。此外，还有高mesembrine含量的提取物如Trimesemine™。

• 核心观点——化学型与药效关联：论文强调了一个关键观点：不同提取物因其特定的化学型（即生物碱含量和相对组成不同）而表现出差异化的药理特性。例如，高mesembrine的Trimesemine™可能因其更强的抗氧化和抗炎作用而适用于某些情况；而以mesembrenone为主的Zembrin®，则可能因其对5-羟色胺转运体和PDE4的双重抑制，而在改善情绪、认知和幸福感方面更为突出。这种差异提示了根据不同临床需求（如抗焦虑、抗抑郁、抗成瘾）选择特定化学型提取物的可能性，这也是未来精细化研究和临床应用的重要方向。

• 未来研究重点与价值：

  1. 深入机制与转化研究：需要在更多转化性动物模型（如慢性温和应激模型）中进行长期给药研究，以更好地模拟临床治疗场景。需评估活性成分的脑渗透性，并探索与生物增强剂联用或新型给药系统（如鼻喷剂、口香糖）以提高疗效。
  2. 临床疗效验证：当前所有临床研究均在健康受试者中进行，迫切需要在焦虑症、抑郁症等临床患者群体中开展随机对照试验，以确证其疗效和安全性。
  3. 治疗抵抗与共病：鉴于其多靶点作用机制，S. tortuosum 作为难治性抑郁症的增强治疗策略具有独特吸引力，值得在专门的临床前和临床模型中探索。
  4. 物质成瘾治疗潜力：因其对5-羟色胺转运体和PDE4的抑制以及抗炎作用，S. tortuosum 可能对甲基苯丙胺等药物成瘾具有治疗潜力，需在成瘾动物模型中进行验证。
  5. 药物相互作用与标准化：需要系统研究其与常规处方药（特别是SSRI类抗抑郁药，以防5-羟色胺综合征风险）的相互作用。同时，建立基于生物活性成分的通用最低质量标准，对于保障产品质量和促进研究结果可比性至关重要。

论文的学术价值与意义

本篇综述的价值在于其系统性、时效性和批判性。它不仅全面整合了过去十余年间关于Sceletium tortuosum在植物化学、分析化学、药理学、毒理学和早期临床研究等跨学科领域的大量分散数据，而且对关键问题（如发酵对生物碱的影响、不同化学型的药效差异）进行了对比分析和讨论，指出了现有研究的矛盾与不足。论文清晰地勾勒了从传统药用知识到现代科学验证，再到商业产品开发和初步临床探索的完整路径，为读者提供了关于该药用植物的全景式认知。更重要的是，论文基于现有证据，提出了明确且具有前瞻性的未来研究方向，特别是强调了根据不同化学型开发针对性疗法、推进患者群体临床研究、以及探索其在难治性疾病和成瘾治疗中应用的必要性。因此，本文不仅是相关领域研究人员的宝贵参考资料，也为药物研发者、临床医生以及传统药物现代化研究者提供了重要的科学依据和思路启发。