学术研究报告：利用磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）开放血脑屏障治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的首个人体试验

研究作者与发表信息

本研究由Alessandro Abrahao（多伦多大学Sunnybrook健康科学中心）、Ying Meng（Sunnybrook研究所）等11位作者共同完成，通讯作者为Alessandro Abrahao和Nir Lipsman。研究团队来自加拿大多伦多大学及其附属医疗机构，涵盖神经病学、神经外科、医学影像学等多个领域。论文于2019年发表在Nature Communications期刊（DOI: 10.1038/s41467-019-12426-9）。

学术背景

科学领域与研究动机

本研究属于神经退行性疾病治疗技术领域，聚焦肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）。ALS是一种致命的神经退行性疾病，以上下运动神经元（UMN和LMN）进行性退化为特征。目前治疗手段有限，且血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）严重限制了药物向中枢神经系统（CNS）的递送。

背景知识与研究目标

• ALS病理机制：近年研究支持“死亡前向假说”（dying-forward hypothesis），即运动皮层神经元功能障碍早于脊髓神经元退化，提示靶向运动皮层的治疗可能更有效。
  
• BBB的挑战：即使如利鲁唑（riluzole）等已获批药物，也因BBB的外排机制而脑组织浓度不足。传统BBB开放方法（如甘露醇）缺乏靶向性，而手术递送具有侵入性风险。
  
• 技术突破：磁共振引导聚焦超声（MR-guided Focused Ultrasound, MRgFUS）结合微泡（microbubbles）可非侵入性、精准地临时开放BBB。此前该技术已在阿尔茨海默病（AD）和脑肿瘤中验证安全性，但尚未应用于ALS或运动皮层等关键功能区。
  

本研究旨在验证MRgFUS在ALS患者运动皮层开放BBB的安全性、可行性和可逆性，为后续靶向药物递送奠定基础。

研究流程与方法

1. 研究对象与设计

• 样本：4名符合修订版El Escorial标准的ALS患者（2名女性，2名男性，中位年龄61岁），均存在严重肢体无力（MRC肌力评分≤3）。
  
• 分组：根据无力肢体分为手臂靶向组（2人，靶向手功能区）和腿部靶向组（2人，靶向腿功能区）。
  
• 研究设计：单臂、单中心、首次人体试验（first-in-human trial），主要终点为安全性和可行性。
  

2. 靶区定位

• 功能MRI（fMRI）：通过手部挤压或足部敲击任务激活运动皮层，确定个体化靶区（体积350 mm³）。
  
• 特殊发现：部分患者运动皮层功能重组，如手功能区 lateral shift（侧向偏移）或双侧激活。
  

3. MRgFUS干预

• 设备：使用Insightec Exablate Neuro 4000系统（220 kHz，1024个换能器），结合3T MRI实时引导。
  
• 关键技术：
  
  • 功率优化：通过“ramp test”确定每个靶区的安全声功率（阈值的50%），避免热损伤。
    
  • 微泡注射：静脉注射全氟丙烷微泡（Definity®，4 μL/kg），配合超声脉冲（300 ms周期，0.88%占空比）开放BBB。
    
  • 实时监测：MR测温（thermometry）和声学反馈确保靶区准确性。
    

4. 安全性评估

• 临床指标：术后24小时住院观察，随访30天和60天，记录不良事件（AE）、神经功能（ALSFR-R评分）、肌力（MRC评分）、认知（MoCA）及痉挛（Ashworth量表）。
  
• 影像学：术后即刻、1天、7天、30天行MRI（T1加权+钆增强、T2、FLAIR、GRE、DWI），评估BBB开放、出血或炎症。
  

5. 数据分析

• BBB开放验证：通过钆增强信号强度比（Intensity Ratio, IR）量化，靶区IR与对侧镜像区对比。
  
• 皮层体积分析：使用FreeSurfer纵向流程评估运动皮层萎缩。
  

主要结果

1. BBB开放与可逆性

• 成功率：所有患者靶区均观察到钆增强（图2、3），证实BBB开放。
  
• 可逆性：IR在术后24小时内恢复正常（图4），无持续渗透。
  

2. 安全性

• 不良事件：仅记录轻度至中度AE（表2），如头痛（3例）、短暂性FLAIR高信号（1例，30天自行缓解），无严重AE或神经功能恶化。
  
• 影像学：无出血、缺血或胶质增生，运动皮层体积无加速萎缩。
  

3. 技术可行性

• 精准靶向：fMRI引导下靶区误差 mm，避开血管和脑沟。
  
• 耐受性：中位手术时间66分钟，患者全程清醒，可实时反馈。
  

结论与意义

科学价值

1. 首个人体验证：首次证明MRgFUS在ALS患者运动皮层开放BBB的安全性和可逆性，为靶向治疗提供平台。
   
2. 技术突破：克服传统BBB开放方法的非靶向性或侵入性局限，实现精准、无创的药物递送。
   
3. 临床转化潜力：未来可耦合抗体、AAV载体或干细胞等疗法，靶向递送至运动皮层，可能延缓ALS进展。
   

应用前景

• 联合治疗：MRgFUS可与非靶向的鞘内注射协同，覆盖上下运动神经元。
  
• 扩展适应症：技术可推广至其他神经退行性疾病（如额颞叶痴呆）或更大脑区靶向。
  

研究亮点

1. 创新性：首次将MRgFUS应用于ALS及运动皮层功能区，填补临床空白。
   
2. 方法学严谨：结合fMRI个体化靶向、实时MR监测和纵向安全性评估。
   
3. 转化意义：为ALS的疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）提供了可操作的递送平台。
   

其他有价值内容

• 局限性：样本量小（n=4），靶区体积有限，未来需探索更大范围BBB开放的安全性。
  
• 机制探讨：BBB开放可能短暂暴露CNS微环境至循环蛋白，需进一步研究其对神经炎症的影响。
  

（注：文中专业术语首次出现时保留英文原词，如“血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）”）