《滑膜类器官与细胞培养模型：探索中药治疗类风湿关节炎的理想平台》学术报告

作者及单位
本文由Fanfan Wang、Jian Liu（通讯作者）、Jianting Wen、Yue Sun和Mingyu He共同完成，作者单位均来自安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科。论文于2025年8月12日发表于ACS Omega期刊（卷10，页36904–36916），遵循CC-BY-NC-ND 4.0许可协议。

研究背景与目的
类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以滑膜增生、炎症和血管翳形成为特征的慢性自身免疫性疾病。尽管常规疗法（如非甾体抗炎药、免疫抑制剂）有效，但长期使用可能导致严重副作用，且生物制剂成本高昂。传统中医药（Traditional Chinese Medicine, TCM）因其多靶点、多通路作用机制和安全性，在RA治疗中展现出独特潜力。然而，TCM的作用机制研究受限于缺乏能模拟人类滑膜病理微环境的体外模型。

本文综述了滑膜类器官（synovial organoids）和细胞培养模型作为研究TCM治疗RA的新型平台，旨在：（1）阐明滑膜的基本结构与病理生理学；（2）解析滑膜类器官的构建技术；（3）探讨TCM通过类器官模型调控滑膜增生和免疫反应的机制；（4）展望类器官与TCM结合的应用前景。

核心内容与论点

1. 滑膜结构与RA病理机制
   滑膜由内膜层（含巨噬细胞样滑膜细胞MLS和成纤维细胞样滑膜细胞FLS）和内膜下层（富含成纤维细胞）组成。RA中，FLS异常增殖并分泌促炎因子（如IL-6、TNF-α），导致血管翳形成及关节破坏。论文强调滑膜是RA的核心靶点，而FLS的活化是病理关键（引用文献[3-6]）。

2. 滑膜类器官的演化与构建

   • 模型发展：从单层细胞培养（2D）到共培养系统，再到3D类器官，模型逐步接近体内微环境。例如，Stefani等通过将牛滑膜成纤维细胞与巨噬细胞嵌入Matrigel基质，构建了能模拟炎症反应的组织工程滑膜模型（引用文献[35]）。
     
   • 细胞来源：以滑膜间充质干细胞（SMSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）为起点，通过Notch信号通路调控成纤维细胞分化（文献[26]）。iPSCs衍生的类器官可整合患者特异性基因背景，支持个性化治疗研究（文献[53-54]）。
     
   • 培养环境：3D打印技术结合明胶-甲基丙烯酰基（GelMA）水凝胶可模拟滑膜ECM，促进细胞自组织（文献[68,73]）。关键信号因子如VEGF和bFGF可增强类器官血管化（文献[62]）。
     

3. TCM在RA模型中的研究进展

   • 单细胞模型：例如，连翘酯苷A（Forsythiaside A）通过抑制JAK/STAT通路减少FLS迁移（文献[74]）；雷公藤甲素（Triptolide）通过circRNA/miRNA轴抑制FLS增殖（文献[80]）。
     
   • 共培养模型：例如，黄芩清热除痹胶囊（Huangqin Qingre Chubi Capsule）通过阻断hsa_circ_0091685/eIF4A3/IL-17轴减轻炎症（文献[30]）；地龙提取物抑制CXCL10/CXCR3介导的免疫细胞趋化（文献[86]）。
     
   • 3D类器官：芝麻酚（Sesamol）通过稳定p53蛋白抑制RA-FLS类器官生长，其作用机制通过RNA测序验证（文献[25]）。
     

4. 挑战与展望
   当前技术瓶颈包括TCM复方成分的批次差异、类器官构建标准化不足等。未来需通过多学科协作优化培养协议，并结合微流控器官芯片（organ-on-a-chip）技术提升模型生理相关性（文献[56-59]）。

科学价值与应用意义
本文系统阐释了滑膜类器官在TCM机制研究中的优势：（1）多靶点解析：揭示了TCM通过调控Wnt、TLR4/NLRP3等通路抑制滑膜增生的分子机制；（2）技术整合：将3D生物打印、RNA-seq等现代技术与TCM理论结合，为药物筛选提供高通量平台；（3）临床转化潜力：类器官模型有助于开发个体化治疗方案，降低新药研发成本。

亮点与创新
- 跨学科方法：首次全面综述类器官技术与TCM在RA研究的结合路径。
- 机制深度：从单细胞到类器官多层次验证TCM活性成分的作用靶点（如芝麻酚的p53稳定作用）。
- 临床导向：提出标准化TCM提取物与类器官共培养的解决方案，推动转化医学发展。

补充价值
文末附表的61项参考文献（表1）详细列举了TCM单体成分及复方在RA模型中的实验证据，为后续研究提供数据支持。此外，研究者呼吁加强中医药与现代生物技术的协同创新，以解决RA治疗中的未满足需求。