近日，一项关于低强度经颅超声刺激（Transcranial Ultrasound Stimulation， TUS）治疗抑郁症的临床研究成果在《Journal of Affective Disorders》期刊上发表。该研究由中国深圳萨米医疗中心神经内科、深圳市先进技术研究院医学人工智能研究中心等机构的科研团队共同完成，第一作者为蔡欣和孙炜，通讯作者为袁博和龙晓静。研究旨在通过一项单盲、随机、假刺激对照的临床试验，验证TUS刺激左背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex， DLPFC）特定亚区——布罗德曼46区（Brodmann area 46， BA46）的安全性与有效性，并探索其潜在的神经调控机制。
抑郁症是一种全球性的精神健康问题，现有的非侵入性脑刺激疗法，如经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation， TMS）和经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation， tDCS）已显示出潜力。然而，这些方法在空间精度和穿透深度上存在限制，难以精准靶向深部脑区或特定神经环路。TUS作为一种新兴技术，凭借其更高的空间分辨力和更深的穿透能力受到关注。它能够将超声波能量精确聚焦于特定脑区，实现对目标神经环路的精准调制，且副作用较小。既往动物实验和少量临床探索性研究均提示TUS在改善抑郁样行为方面可能有效，但缺乏严格设计的、较大样本量的临床试验证据。此外，确保TUS在临床应用中的安全性和靶向精度至关重要。传统的基于光学引导的导航方法依赖于预测模型，无法直接观察超声波穿过颅骨后的实际焦点位置。为此，本研究不仅旨在进行一项严谨的临床验证，还引入并验证了一种结合光学导航与磁共振声辐射力成像（Magnetic Resonance Acoustic Radiation Force Imaging， MR-ARFI）的双导航平台，以解决靶点验证这一关键方法学挑战。本研究假设，基于高精度靶向系统的多次TUS刺激将是安全的，并能对抑郁症患者产生优于假刺激组的抗抑郁效果。
本研究在深圳萨米医疗中心开展，历时近一年（2023年6月至2024年5月），并获得了该机构医学伦理委员会的批准。研究纳入了36名符合国际疾病分类第10版（ICD-10）抑郁症诊断标准的患者，并将其随机分配至TUS治疗组（n=24）和假刺激组（n=12）。两组患者在年龄、性别、教育程度和抑郁严重程度上均进行了匹配。此外，还招募了11名健康志愿者作为功能磁共振成像（functional MRI， fMRI）数据的对照。所有患者在入组前均接受了MRI扫描和超声波刺激耐受性测试。
研究流程设计精细。TUS组患者接受了为期12天、共10次的真实TUS治疗。假刺激组则先接受10次程序完全一致但无能量输出的“假刺激”，随后在经过3天洗脱期后，再接受10次真实的TUS治疗（即“交叉设计”）。这种设计既兼顾了伦理考量（避免假刺激组患者无法获益），也便于对真实刺激的效果进行初步评估。临床评估方面，由对分组不知情的研究人员在多个时间点对患者进行汉密尔顿抑郁量表24项（Hamilton Rating Scale for Depression 24-item， HAM-D24）、汉密尔顿焦虑量表14项（HAM-A14）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index， PSQI）评分。TUS组在治疗前、治疗第5次后、治疗结束3天内、结束后2周和4周进行评估；假刺激组则在假刺激前、假刺激第5次后、假刺激结束后、真实TUS第5次后、真实TUS结束后及结束后4周进行评估。
研究的核心技术亮点在于其创新的“双导航”靶向定位系统。研究团队并未满足于传统的光学导航，而是整合了MR-ARFI技术进行直接、在体的焦点验证。具体工作流程如下：首先，利用光学导航系统，将患者的头部解剖MRI与其实体位置进行配准，通过红外摄像头实时追踪头部与超声换能器的相对位置，初步将虚拟的超声焦点对准预先在个体MRI上标记出的左侧DLPFC的BA46区。然后，患者佩戴固定好换能器进入MRI扫描仪，进行MR-ARFI扫描。ARFI技术通过检测超声波声辐射力引起的微米级组织位移（编码在MR相位信号中），可以直接可视化颅内的超声波能量分布，而非基于模拟的估计。研究人员比较ARFI显示的实际焦点坐标与光学导航的预测坐标。如果偏差超过3毫米，则手动调整换能器位置，直到ARFI峰值信号落在目标BA46区域内。调整并确认后，重新记录更新后的光学导航坐标，作为后续所有治疗 sessions 的最终靶向坐标。这种“光学初步定位-ARFI实地验证-光学坐标校准”的流程，极大地提升了靶向的精确性和可靠性。
治疗所使用的TUS参数经过精心选择，旨在产生兴奋性刺激。刺激靶点为左侧DLPFC的BA46区，使用频率为500 kHz的单阵元超声换能器。刺激模式为：脉冲持续时间200微秒，脉冲重复间隔1毫秒（即脉冲重复频率为1000 Hz），每个脉冲串持续100毫秒，每2秒发放一个脉冲串，总刺激时长为20分钟。自由场焦点的峰值负压为1.45 MPa，空间峰值脉冲平均强度（spatial-peak pulse-average acoustic intensity， Isppa）为16.87 W/cm²，空间峰值时间平均强度（spatial-peak time-average acoustic intensity， Ispta）为168.75 mW/cm²，机械指数（Mechanical Index， MI）为0.93。考虑到颅骨的衰减，经颅校正后的MI约为0.52。所有参数均严格遵循国际安全共识，并远低于美国食品药品监督管理局（FDA）的安全上限。
在神经影像数据采集方面，所有参与者在多个时间点接受了结构性和静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI， rs-fMRI）扫描。健康志愿者仅扫描一次作为基线对照。TUS组在治疗前和治疗后接受扫描。假刺激组则在治疗前、假刺激后和真实TUS治疗后接受扫描。此外，在基线评估时，TUS组和假刺激组均接受了用于靶点定位的MR-ARFI序列扫描。rs-fMRI数据经过严格的预处理（包括头动校正、空间标准化、平滑、滤波、去除协变量等）后，采用基于种子点的功能连接（Functional Connectivity， FC）分析方法。以刺激靶点（左侧BA46区）为种子点，分别计算其与全脑每个体素以及与Brainnetome图谱中各个脑区的功能连接强度，并进行组间和组内的统计分析。
研究获得了多方面的积极结果。首先是安全性：TUS表现出良好的耐受性。在24名TUS组患者中，仅3人报告了与治疗相关的不良反应（2例头痛，1例精神兴奋性增高），均为轻微且可控。假刺激组有1例报告轻微头痛。未发生严重不良事件或因设备原因导致的脱落。
其次是临床疗效：TUS组在治疗后表现出持续且显著的临床改善。HAM-D24评分从基线的17.42±5.19分显著下降至治疗结束时的10.50±5.28分，并在治疗后4周维持在8.96±5.20分的较低水平。HAM-A14和PSQI评分也显示出类似的显著下降趋势。分类分析显示，治疗结束后，TUS组有70.8%的患者达到临床有意义改善（HAM-D24评分降低>30%），41.7%达到有效标准（评分降低>50%），33.3%达到临床缓解（HAM-D24评分分）。假刺激组在接受10次假刺激后，量表评分虽有轻微改善，但均未达到统计学显著性。然而，当该组交叉接受真实TUS治疗后，其HAM-D24、HAM-A14和PSQI评分均出现显著且大幅度的下降，疗效与TUS组相当甚至更优（例如，真实TUS治疗后缓解率达58.3%）。值得注意的是，假刺激组中有2名患者在假刺激阶段病情无改善甚至轻微加重，但在接受真实TUS后实现了完全缓解，这强烈提示了TUS超越安慰剂效应的真实治疗作用。对HAM-D24分量表的分析进一步揭示，TUS对焦虑/躯体化、认知障碍和迟滞等症状的改善最为明显，而对体重和昼夜变化等生物学锚定症状影响较小，提示其疗效具有症状选择性。
第三是神经影像学发现：功能连接分析为TUS的神经调控机制提供了证据。研究发现，与健康对照组相比，抑郁症患者在基线时表现出左侧BA46区与内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex， MPFC）、边缘系统（如杏仁核、海马）和脑岛等功能连接增强，而与楔前叶（precuneus）、旁中央小叶等区域连接减弱。经过10次真实TUS治疗后，TUS组患者BA46区的功能连接模式发生了特异性改变：其与膝下前扣带皮层（subgenual anterior cingulate cortex， sgACC）、腹侧后扣带皮层（ventral posterior cingulate cortex， vPCC）、丘脑、海马等情绪处理关键脑区的连接显著减弱；同时，与楔前叶、旁中央小叶的连接则出现增强。而假刺激组在假刺激后，并未出现这种特征性的连接改变，只有在接受真实TUS后才表现出与TUS组相似的连接模式变化。相关性分析进一步发现，在TUS组中，HAM-D24评分的改善程度（δHAM-D）与BA46-sgACC、BA46-vPCC连接的减弱程度（δFC）呈显著正相关，而与BA46-楔前叶连接的增强程度（δFC）呈显著负相关。这种关联在假刺激组中并不存在。
基于上述结果，研究得出以下结论：低强度TUS针对左侧DLPFC的BA46亚区进行刺激，是一种安全、有效的抑郁症治疗新方法。其治疗效果可持续至少四周。研究首次在临床中整合光学导航与MR-ARFI双导航技术，实现了对TUS刺激靶点的高精度验证与引导。神经影像学证据表明，TUS的抗抑郁疗效可能与它能够特异性调控与抑郁相关的神经网络有关，特别是通过减弱DLPFC与过度活跃的边缘系统（如sgACC）之间的异常连接，同时增强其与认知控制网络（如楔前叶）的连接，从而恢复脑网络功能的平衡。
本研究的亮点和价值在于：1. 方法学创新：开创性地在TUS临床研究中应用并验证了“光学导航+MR-ARFI”双导航平台，解决了超声神经调控中靶向验证的关键技术难题，为未来研究的可重复性和精准性设立了新标准。2. 严谨的临床设计：采用单盲、随机、假刺激对照并结合交叉设计，较为有力地证明了TUS疗效超越安慰剂效应。3. 机制探索深入：不仅验证了临床疗效，还通过多时间点fMRI扫描，将行为学改善与特定的脑网络功能连接变化相关联，为理解TUS的作用机制提供了初步但有力的影像学证据。4. 安全性突出：证实了在严格参数控制下，低强度TUS具有极佳的安全性，为其未来更广泛的临床应用奠定了基础。
当然，研究也存在一些局限性，如样本量仍相对较小、交叉设计的洗脱期可能不足、缺乏针对其他脑区的主动对照组以证明BA46靶点的特异性、以及未对盲法完整性进行正式评估等。作者在讨论中也指出，未来研究需要探索针对其他深部核团（如杏仁核、膝下扣带皮层）的刺激、优化个性化刺激参数和剂量、开发基于反馈的闭环刺激系统，并采用更大样本的平行组设计来进一步验证和扩展本研究的结果。
总而言之，这项研究为TUS作为一种新型非侵入性、高精度脑刺激疗法治疗抑郁症提供了有力的初步证据。其展示的安全性和精准调控潜力，不仅为抑郁症患者带来了新的希望，也为利用超声技术干预其他精神神经疾病开辟了令人期待的前景。