代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）治疗药物的比较疗效：系统评价与网状Meta分析

作者及机构
本研究由上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所的Ru-Tao Lin、Qin-Mei Sun、Xin Xin等领衔，联合新加坡国立大学医院消化内科（Cheng Han Ng）、意大利米兰大学（Luca Valenti）以及温州医科大学第一附属医院肝病科（Ming-Hua Zheng）等国际团队共同完成，发表于2024年9月的《Metabolism》期刊（Volume 161, 156043）。

研究背景与目标
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病，涵盖从单纯性脂肪肝（MASL）到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的疾病谱，且与糖尿病、心血管疾病等密切相关。尽管近年来甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂Resmetirom等药物获批用于MASH治疗，但针对不同靶点药物（如FGF-21类似物、GLP-1受体激动剂、GLP-1多靶点激动剂、泛PPAR激动剂）的疗效差异尚缺乏头对头比较。本研究通过网状Meta分析，首次系统评估这五类药物在改善肝脏脂肪含量、纤维化、代谢指标等方面的相对疗效，为临床选择及联合用药提供依据。

研究方法与流程
1. 文献筛选与数据提取
- 数据库检索：系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov截至2024年7月11日的随机双盲对照试验（RCT），纳入27项研究（共5357例MASLD患者）。
- 药物分类：包括5类17种药物：THR-β激动剂（如Resmetirom、VK2809）、FGF-21类似物（如Efruxifermin、Pegbelfermin）、GLP-1受体激动剂（如Semaglutide）、GLP-1多靶点激动剂（如Tirzepatide、Retatrutide）和泛PPAR激动剂（如Lanifibranor）。
- 结局指标：主要终点为磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的肝脏脂肪含量（HFF）相对变化和弹性成像（MRE）评估的肝脏硬度；次要终点包括组织学改善（纤维化分期、MASH缓解）、肝功能指标（ALT、AST）、代谢参数（HbA1c、血脂、体重）等。

1. 统计分析
   
   • 网状Meta分析模型：采用频率学随机效应模型，通过Stata 17计算均值差（MD）或比值比（OR）及95%置信区间（95% CI）。
     
   • 疗效排序：使用累积排序曲线下面积（SUCRA）评估药物疗效排名（0-1，越高疗效越优）。
     
   • 敏感性分析：排除肝硬化患者以验证结果稳健性，并通过Egger检验评估发表偏倚。
     

主要研究结果
1. 肝脏脂肪含量（HFF）改善
- GLP-1多靶点激动剂效果最优（MD −51.47%，SUCRA 84.9），其次为FGF-21类似物（MD −47.08%，SUCRA 75.5）、GLP-1受体激动剂（MD −37.36%）和THR-β激动剂（MD −33.20%）。
- 机制关联：GLP-1多靶点激动剂通过同时激活GLP-1/GIP/GCG受体，协同调节能量代谢与胰岛素敏感性。

1. 肝脏纤维化改善

   • FGF-21类似物在降低肝脏硬度（MD −9.65 kPa，SUCRA 82.2）和纤维化组织学改善（OR 2.32）方面表现突出，其抗纤维化作用可能与抑制胶原沉积相关。
     
   • GLP-1多靶点激动剂在纤维化改善（OR 2.54）和MASH缓解（OR 11.49）中均显著优于其他药物。
     

2. 代谢综合获益

   • THR-β激动剂显著改善血脂（LDL-C降低16.59 mg/dL，SUCRA 97.0），但对体重影响较小。
     
   • GLP-1受体激动剂在减重（MD −7.66%）和血糖控制（HbA1c降低11.96%）方面优势明显。
     
   • 泛PPAR激动剂对肝功能（ALT降低37.18 U/L）和胰岛素敏感性有中度改善。
     

结论与价值
1. 临床指导意义：
- 个体化治疗：GLP-1多靶点激动剂适合合并肥胖/糖尿病的MASH患者；FGF-21类似物适用于纤维化显著者；THR-β激动剂对血脂异常患者更优。
- 联合治疗潜力：FGF-21类似物与GLP-1受体激动剂联用可能协同改善纤维化与代谢异常。

1. 科学创新性：
   
   • 方法学创新：首次以非侵入性影像学指标（MRI-PDFF/MRE）作为主要终点，克服肝活检的局限性。
     
   • 靶点机制解析：明确多靶点药物（如GLP-1/GIP/GCG）在MASLD治疗中的综合优势。
     

研究亮点
1. 全面性：涵盖5类药物17种制剂，为迄今最大规模的MASLD药物疗效比较。
2. 临床转化性：结果直接支持2024年EASL-EASD-EASO指南推荐的非侵入性监测策略。
3. 前瞻性：为后续联合用药试验（如THR-β激动剂+GLP-1多靶点激动剂）提供理论依据。

局限性
未纳入吡格列酮等传统药物数据，且部分结果基于间接比较，需未来头对头试验验证。