类型b：

作者及机构
本文由Baichen Xiong、Yuanyuan Wang、Ying Chen、Shuaishuai Xing、Qinghong Liao、Yao Chen、Qi Li、Wei Li和Haopeng Sun共同完成，均来自中国药科大学（China Pharmaceutical University）。文章于2021年9月10日发表在*Journal of Medicinal Chemistry*（J. Med. Chem. 2021, 64, 13152−13173）。

主题与背景
本文是一篇综述性论文，主题为“小分子药物结构修饰以改善血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）穿透性的最新策略”。中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中和脑癌）的治疗面临重大挑战，主要原因是BBB限制了大多数药物进入大脑。尽管大分子药物（如抗体和蛋白质）的递送技术有所进展，但临床上使用的CNS药物仍以小分子为主。因此，本文总结了近五年通过结构修饰提升小分子BBB穿透性的策略，旨在为CNS药物开发提供参考。

主要观点与论据

1. 血脑屏障的生理特性与药物穿透机制
BBB由脑微血管内皮细胞（BMECs）、周细胞和星形胶质细胞终足组成，其紧密连接和高表达的外排转运蛋白（如P-糖蛋白P-gp和乳腺癌耐药蛋白BCRP）限制了药物进入大脑。药物穿透BBB的机制包括被动扩散、外排转运和载体介导的转胞吞作用（Carrier-Mediated Transcytosis, CMT）。被动扩散依赖于分子的脂溶性、氢键供体（HBD）数量等理化性质；而CMT通过特定转运蛋白（如LAT1）介导营养物质（如氨基酸）的摄取，可被设计为药物递送策略。

支持证据：
- 文献数据表明，98%的小分子药物和几乎所有大分子药物因BBB无法达到治疗浓度。
- 实验模型（如MDCK-MDR1细胞）证实，P-gp和BCRP的外排活性是药物穿透失败的主因。

2. 提升BBB穿透性的结构修饰策略
本文系统总结了六种关键策略，并辅以近年案例：

（1）增加脂溶性（Lipophilicity）
脂溶性（如ClogP 2–4）是被动扩散的关键参数。例如，ALK抑制剂Crizotinib的氟乙基衍生物通过增加脂溶性显著提升脑内暴露量（%ID/cc从0.2升至6.6）。但需平衡脂溶性与代谢稳定性，如氟原子引入可同时阻断氧化代谢位点。

（2）减少氢键供体（HBD）
HBD数量与BBB穿透性负相关（理想值≤3）。例如，FGFR调节剂中吡啶嗪替换氨基嘧啶后，HBD从2降至1，脑-血浆比（KP）从0.03提升至0.51。

（3）降低拓扑极性表面积（TPSA）
TPSA（<90 Ų）影响被动扩散和外排。KMO抑制剂RO-61-8048的TPSA为160 Ų，脑穿透性极低（KP=0.005）；而类似物通过减少极性基团将TPSA降至83.6 Ų，KP提升至0.282。

（4）增强分子刚性
刚性结构（如多环系统）减少构象自由度，利于穿透。EGFR抑制剂Erlotinib的柔性醚链改造为1,4-二氧六环环后，旋转键数（NRB）从10降至2，KP,uu提升10倍。

（5）调节pKa
碱性基团（pKa>8）易被P-gp外排。BACE1抑制剂通过降低pKa（从9.0至），使外排比（ER）从52降至非底物水平（ER<2.5）。

（6）多参数协同优化
单一参数调整可能牺牲其他特性（如活性或代谢稳定性）。例如，GPR40激动剂通过同时降低TPSA、引入氮原子和简化结构，在保持活性的前提下减少脑内暴露。

3. 载体介导的转胞吞（CMT）策略
通过设计前药（Prodrug）利用BBB高表达的转运蛋白（如LAT1）可提升脑内递送。例如：
- 酮洛芬前药通过LAT1识别，脑内游离药物浓度（KP,uu）从0.01升至0.35。
- 抗癫痫药Nipecotic Acid前药的脑内浓度从检测限以下升至450 nmol/g。

关键限制：前药需在脑内高效释放活性分子，且需避免与内源性营养竞争。

4. 脑靶向特殊结构设计
“锁定效应”（Lock-in）策略通过脑内特异性转化（如氧化还原）使药物无法外排。例如：
- 多奈哌齐前药的1,4-二氢吡啶在脑内氧化为带正电的吡啶鎓，无法反向穿透BBB。
- 布洛芬-维生素C偶联物通过脑内还原和环化实现“锁定”，脑内AUC提升3.16倍。

论文价值与意义
1. 科学价值：系统梳理了BBB穿透性的结构-活性关系（SAR），提出多参数协同优化框架，弥补了单一理化性质指导的局限性。
2. 应用价值：为CNS药物设计提供实用策略，尤其是难治性疾病（如胶质母细胞瘤）的靶向递送。
3. 创新点：
- 强调外排转运蛋白（如P-gp）的规避策略，而非仅依赖被动扩散。
- 提出“锁定效应”等新兴脑靶向技术，拓展了传统前药设计思路。

亮点总结
- 覆盖近五年代表性案例，结合实验数据（如KP,uu、ER）量化策略有效性。
- 区分不同机制的适用场景（如被动扩散 vs. CMT），指导精准设计。
- 指出未来方向：开发高精度体外BBB模型和计算预测算法，以加速药物筛选。

本文为CNS药物开发提供了从理论到实践的全面指导，尤其适合药物化学和神经科学领域的研究者参考。