类器官与器官芯片技术：药物研发新工具与监管挑战的前沿进展
作者与机构
本文由Liangbin Zhou（香港中文大学生物医学工程系）、Jingjing Huang（香港大学微生物学系）、Cun Li（香港大学）、Qi Gu（中国科学院动物研究所）、Gang Li（南方医科大学）、Zhong Alan Li（香港中文大学）、Jiankun Xu（香港中文大学骨科与创伤学系）、Jie Zhou（香港大学）及Rocky S. Tuan（香港中文大学）等学者联合撰写，发表于期刊*Med*（2025年4月）。
主题概述
本文是一篇聚焦于类器官（organoids）与器官芯片（organs-on-chips, OOCs）技术的综述性论文，系统梳理了两者在药物开发中的应用进展、优势与局限性，以及全球监管框架的现状与挑战。文章特别强调这些技术如何通过模拟人体组织生理与病理状态，推动精准医疗、疾病建模和毒性测试，并分析了FDA现代化法案2.0等政策对减少动物实验的促进作用。
技术定义：
- 类器官：由干细胞或组织外植体在特定培养条件下自组装形成的三维结构，可模拟器官的细胞组成、微环境及功能（如脑、肠、肝类器官）。
- 器官芯片：基于微流控技术的设备，通过控制流体流动、机械力和生化梯度，构建包含工程化组织的微生理系统（microphysiological systems, MPS），如肺芯片、关节芯片。
优势：
- 生理相关性：相比动物模型，能更准确反映人类疾病机制（如阿尔茨海默病脑类器官、新冠肺炎肠道类器官）。
- 伦理与效率：减少动物实验，支持高通量药物筛选（如肝类器官用于药物肝毒性测试）。
- 个性化医疗：利用患者来源细胞构建模型，预测化疗反应（如结直肠癌类器官）。
案例支持：
- 脑类器官成功模拟阿尔茨海默病病理特征（Chen et al., 2021）；
- 肠类器官用于新冠病毒宿主互作研究（Zhou et al., 2020）。
关键领域：
- 疾病建模：如神经肌肉接头芯片模拟重症肌无力（Lauffer et al., 2021）。
- 药物筛选：心脏芯片筛选抗心律失常药物（Criscione et al., 2023）。
- 毒性评估：多器官芯片系统研究药物代谢动力学（Sung, 2021）。
创新整合：
- 类器官芯片（organoids-on-a-chip）：结合类器官的复杂结构与芯片的实时监测能力，提升模型可靠性（Park et al., 2019）。例如，肠类器官芯片用于个性化疗法开发（图1c）。
数据支撑：
- 患者来源肿瘤类器官预测化疗响应率（Ooft et al., 2019）；
- 肝类器官移植修复胆管损伤（Sampaziotis et al., 2021）。
美国：
- FDA现代化法案2.0（2022年）：取消药物临床试验前强制动物实验，认可类器官/OOCs数据（Wadman, 2023）。
- 案例：抗体药物TNT005基于OOCs数据获IND批准（NCT04658472），成为首个替代动物实验的罕见病疗法。
欧盟：
- EMA政策：通过“3R原则”（替代、减少、优化动物实验）推动技术标准化（EMA, 2016）。
- 标准化路线图：欧洲标准化委员会（CEN）制定器官芯片技术标准（2024年）。
中国：
- 政策支持：国家药监局（NMPA）在《基因治疗产品非临床研究指导原则》（2021年）中明确鼓励使用类器官/OOCs。
- 临床转化：恒瑞医药的心脏芯片数据支持HRS-1893（治疗肥厚型心肌病）进入临床试验（2023年）。
挑战：
- 标准化缺失：类器官培养条件、芯片材料吸附药物等问题尚未统一；
- 监管空白：尚无基于类器官/OOCs的上市药物，需更多数据验证（表1）。
当前缺陷：
- 多器官交互不足：难以模拟全身性反馈（如免疫系统作用）；
- 成本与复杂度：芯片设备依赖专业技能，长期培养稳定性待提升。
未来路径：
- 交叉技术创新：结合3D生物打印、CRISPR基因编辑和AI分析（图2c）；
- 监管科学协同：建立全球统一的验证标准（如ICH未来指南）。
亮点总结：
- 首次对比类器官与器官芯片在药物开发中的互补性；
- 详述中美欧监管差异，为中国政策制定提供参考；
- 提出“类器官芯片”融合技术的前沿方向。
（全文约2000字）