Roland Beisteiner*（通讯作者，维也纳医科大学神经内科功能脑诊断与治疗实验室）、Eva Matt、Christina Fan等来自奥地利维也纳医科大学、瑞士Storz Medical AG、德国Rheintalklinik康复中心及美国NIH国立神经疾病与中风研究所的跨学科团队，于2019年12月在《Advanced Science》（DOI: 10.1002/advs.201902583）发表了一项关于超声经颅脉冲刺激（Transcranial Pulse Stimulation, TPS）治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）的原创性研究。该研究首次提出了一种基于超短超声脉冲（3微秒）的新型无创脑刺激技术，并提供了从 preclinical 到 clinical 的全链条证据。
学术背景
研究领域为神经调控技术与神经退行性疾病治疗。当前脑刺激技术（如经颅磁刺激TMS或电刺激tDCS）存在聚焦性差、难以靶向深部脑区的局限性，而传统聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）因使用长时程声波存在脑组织加热和二次刺激峰的风险。TPS技术通过超短脉冲（单次3微秒，间隔200-300毫秒）解决了这些问题，其CE认证的临床系统可实现精准导航下的脑区靶向。研究目标包括：（1）验证TPS的能量聚焦性与安全性；（2）探索其对AD患者认知功能的长期改善效果；（3）通过功能磁共振成像（fMRI）阐明神经机制。
研究流程与实验设计
研究分为四个阶段，采用多中心、多模态方法：
TPS技术验证
- 模拟与实验室测量：通过3D模拟计算人类颅骨对超声的衰减率（约65%），并在人类颅骨样本（n=2）和脑组织（n=10）中实测能量传输，证实TPS可生成直径约5mm的聚焦声束（支持信息图S2）。大鼠颅骨实验（n=80）显示压力波衰减仅29%，提示动物模型需调整能量参数。
- 创新设备：TPS系统配备红外导航（Northern Digital Inc. Polaris Vicra）和单通道电磁脉冲发生器，可实时追踪刺激位置（图1）。
安全性及神经调控效力验证
- 大鼠实验：150倍于人类剂量的TPS（0.3 mJ/mm²）未引起出血或血脑屏障损伤（n=85，解剖与MRI评估）。
- 健康人类受试者（n=10）：靶向初级体感皮层（S1）的TPS显著调节体感诱发电位（SEP）成分（N140、N70、P27），且效应随脉冲数增加（10/100/1000脉冲对比假刺激，p<0.025）。
临床疗效试验
- AD患者队列（n=35，两个中心）：接受2-4周TPS治疗（6000脉冲/次，靶向记忆网络或全脑非导航刺激）。
- 评估指标：
- 神经心理学：CERAD量表显示记忆（Memory因子↑19%）和语言（Verbal因子↑15%）功能显著改善（p<0.05），持续3个月；但未刺激的视觉空间功能（Figural因子↓12%）下降（图3）。
- fMRI（n=18）：静息态显示海马、后扣带回等功能连接增强（r=0.62，p<0.05），任务态（面孔-名字编码）证实双侧海马激活提升（n=9）。
数据整合分析
- 使用SPSS v24进行混合ANOVA（时间×中心），fMRI数据通过CONN工具箱v17处理（FDR校正，p<0.05）。
主要结果与逻辑链条
- 聚焦性：TPS脉冲在人类颅骨下形成明确焦点，无二次峰（图S2）。
- 安全性：动物与人类数据均显示耐受性良好（93%患者无不良反应）。
- 认知改善：CERAD总分（CTS）提升与记忆网络fMRI激活增强显著相关（表S1），支持TPS特异性调控目标脑区。
- 机制假说：超声机械力可能通过激活机械敏感离子通道（如Piezo1）或促进神经营养因子（如BDNF）释放实现神经可塑性。
结论与价值
- 科学价值：TPS首次实现无创、精准、深部脑刺激，为神经调控领域提供新工具。
- 临床意义：作为AD标准化治疗的补充，TPS可延长认知改善效果（3个月），且适用于门诊。
- 转化潜力：CE认证系统为帕金森病等神经疾病的研究铺路。
研究亮点
- 技术创新：超短脉冲避免热损伤，单通道设计提升便携性。
- 方法学严谨性：从离体模拟到在体fMRI的多层次验证。
- 临床证据链：首次报道超声刺激的长期疗效及神经影像学关联。
其他价值
- 跨学科协作：融合工程（Storz Medical）、神经科学（NIH）与临床医学（维也纳医科大学）的标杆研究。
- 开放数据：支持信息公开模拟代码与部分原始数据（Wiley Online Library）。
（注：全文引用格式遵循《Advanced Science》要求，实验细节可参阅支持信息S1-S4。）